3 Mart 2026 Salı

Psikiyatrik ilaçlar, henüz doğmamış bebekleri... anne karnındayken nasıl "gerçek bir akıl hastası" haline getiriyorlar ve daha fazla kalıcı ve ölümcül zararlar veriyorlar?

"Psikiyatrik ilaçlar, henüz doğmamış bebekleri... anne karnındayken nasıl "gerçek bir akıl hastası" haline getiriyorlar ve daha fazla kalıcı ve ölümcül zararlar veriyorlar?" Illustration, Temsili Görseller (bak)
İnanılması zor ama gerçek olan bir şey bu.  Düşünün bir kere... ana akım psikiyatri ve psikiyatristler... bunu - yaklaşık 1950'li yıllardan beri - onlarca yıldır yapıyorlar. 

    UYARI :  Lütfen unutmayın: Hiç kimse doktor kontrolü olmadan psikiyatrik ilaçlardan kurtulmaya çalışmamalıdır. Ayrıca her zaman olduğu gibi eğer kalp rahatsızlığı, psikoloji rahatsızlığınız vs varsa, buradaki bilgiler sağlığınız açınızdan iyi olmayabilir ve bu nedenle bu araştırmayı okumamanızı tavsiye ederiz. Yok eğer "Kimse karışamaz lan benim okumama, illa da okuyacağım!" diyorsanız, o zaman bütün sorumluluk size aittir, bunu unutmayın. Yazımızı okumadan önce en aşağıdaki UYARILAR VE NOTLAR kısmını okuyunuz. Her şey gönlünüzce olsun ve nice mutlu yıllar, sağlıklar dileriz.. Teşekkürler..

GİRİŞ:

Aslında yazı başlığını "Psikiyatristler, henüz doğmamış bebekleri... anne karnındayken nasıl "gerçek bir akıl hastası" haline getiriyorlar ve daha fazla kalıcı ve ölümcül zararlar veriyorlar?" diye vermemiz gerekiyordu. Ama ana akım psikopat psikiyatriye hizmet (itaat) etmeyen ve zehirli kimyasallar olan psikiyatrik ilaçların zararlarını ortaya çıkartan ve bunlarla mücadele veren dürüst psikiyatristler nedeniyle bundan vazgeçtik. Ancak başlığı bu şekilde yapmasak da... yazılarımız da ve araştırmalarımız da ana akım psikiyatristlerine "psikopat" hem de "lisanslı psikopatlar" demeye devam edeceğiz. Çünkü bunun çok olası nedenleri var. (Bunları "Psikiyatri bir ölüm endüstrisidir" serisinde ve "Türkiye'de Deli" blogunda okuyabilir ve öğrenebilirsiniz.)

Neyse kaldığımız yerden devam edelim... Gerçekten de inanılması zor ama gerçek olan bir şey bu.  Düşünün bir kere... ana akım psikiyatri ve psikiyatristler... bunu - yaklaşık 1950'li yıllardan beri - onlarca yıldır yapıyorlar. Hamile bir kadının son derece doğal olan doğal psikolojik sorunları nedeniyle... psikiyatriye gittiğini ve psikiyatristlerin de... hem anneye hemde anne karnındaki fetüse... ciddi anlamda hem zihinsel hem de fiziksel kalıcı ve ölümcül zararlar veren... zehirli kimyasallar içeren psikiyatrik ilaçlar verdiklerini (reçete ettiklerini) bir düşünün.

Anneler bu zehirli kimyasalları (psikiyatrik ilaçları) kullandıkça.... anne karnındaki doğmamış bebekler (fetüs) de bu zehirli kimyasallardan nasibini alıyor (maruz kalıyor) ve hem zihinsel hem de fiziksel olarak çeşitli kalıcı ve ölümcül sağlık sorunlarına (hastalıklar, rahatsızlıklar vb) yakalanıyorlar. Ve sadece kalıcı ve ölümcül sağlık sorunları ile mücadele etmiyorlar... ayrıca ani olan ve olmayan çeşitli ölümler ile de dünyadan erkenden göç etmek zorunda kalabiliyorlar -yani ölüyorlar.

Bu araştırma makalemizde... henüz doğmamış bebeklerin... anne karnındayken (fetüs ve/veya embriyo durumundayken) maruz kaldıkları psikiyatrik ilaçların zehirli kimyasallarının...  (araştırma) sonuçlarını ele aldık. Ölümler de dahil otizme sebep olmaktan, beyne zarar vermeye ve hem zihinsel hem de fiziksel olarak kalıcı ve ölümcül sağlık problemlerine kadar çok sayıda sağlık problemlerini okuduğunuz da... muhtemelen ana akım psikiyatristlerine... artık bundan sonra sizler de "Yav, bunlar gerçekten psikopatmış!" diyeceğinizi tahmin ediyoruz.

Bana hep "Niye psikiyatristlere psikopat diyorsun?" diye söyler ve hatta bazıları da bana kızarlardı. Ben de onlara gerçekleri izah etmeye çalışırdım ama (muhtemelen çevrelerinde akıl hastası olduğunu düşündükleri ve/veya psikiyatrik ilaç kullanan - sayısı belirsiz - milyonlarca insanın olduğunu ve/veya bu nedenle de bu ilaçların zararsız ve/veya hatta faydalı olabileceği) vb gibi buna benzer düşüncelerle olsa gerek herhalde... söylediklerimi ya pek anlayamazlardı veya aldırış bile etmezlerdi - muhtemelen.. 

Tabii böyle olunca.. bu zehirli kimyasalların yol açmış olduğu çeşitli kalıcı ve ölümcül sağlık sonuçları (yani psikiyatrik vahşet ve soykırımlar) ise... deyim yerindeyse halkın gözünde aklanmış oluyordu. Dolayısıyla toplum nezdinde zehirli kimyasallar psikiyatrik ilaçlar bu şekilde aklanınca... bu zehirli kimyasalları üreten psikiyatrik ilaç firmaları ve bunları reçete eden psikiyatristler (ve ana akım psikiyatri) de - onların sayesinde - böylece aklanmış oluyorlardı.

Tabii olan yine muhtemelen ana akım psikopat psikiyatri tarafından "akıl hastası" olarak etiketlenen (ve görülen) ve psikiyatrik ilaç tedavisi gören "hamile anneler, doğmamış bebekler (fetüs, embriyo), doğmuş bebekler, çocuklar ve diğer sayısı belirsiz milyonlarca (belki de milyarlarca) yetişkin insana" ve tabii ki de onlarla beraber olan "ailelerine" de olmuş oluyordu. Kimbilir - onlarca yıl boyunca - ne acılar ne trajediler yaşandı ve halen bile yaşanıyor bu milyarlarca insanın ve ailelerin evlerinde? 

Dolayısıyla bu acılara ve trajedilere sebep olan şey.... akıl hastalıkları değildir... bunları "akıl hastalıkları" olarak etiketleyip bireylere... akıl hastalıklarına, kimyasal beyin hasarlarına ve hatta daha fazla zihinsel ve fiziksel kalıcı ve ölümcül hastalıklara ve rahatsızlıklara sebep olan zehirli kimyasallar psikiyatrik ilaçları reçete eden... ana akım psikopat psikiyatri ve buna hizmet (itaat) eden psikiyatristlerin taa kendisidir. Bu, çok açık bir şekilde gözüküyor. Bunun böyle olduğuna dair... çok sayıda kanıt mevcut. (Bunların bir kısmını "Psikiyatri bir ölüm endüstrisidir" serisinde ve "Türkiye'de Deli" blogunda da vermiştik ve vermeye de devam ediyoruz.)

Bu aşağıda verdiğimiz araştırma sonuçları da işte bunlardan bazılarıdır. Hadi gel şimdi ana akım psikiyatristlerine "psikopat" - hatta hem de "LİSANSLI PSİKOPATLAR" deme de görelim! :)

*** *** ***

A) ARAŞTIRMALAR 1

--- --- ---



* DİĞER ARAŞTIRMALAR, MAKALELER VB

"Gebelik Döneminde Antidepresan Kullanımı: Fetüs ve Çocuğun Uzun Vadeli Sağlığına Yönelik Riskler
Araştırma literatürü, gebelikte antidepresan kullanımının fetüs ve çocuğun uzun vadeli sağlığı için önemli riskler oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Gebelik sırasında antidepresanların etkisine ilişkin özet bir makale için, bu konudaki MIA Raporumuza (Doğmamış bebekler bile psikiyatrik zararlardan güvende değil.) bakınız (a). (...)" (58)

"Araştırmacılar Paroksetinin Gelişmekte Olan Beyne Zarar Verdiğini Buldu
Johns Hopkins'teki araştırmacılar, paroksetinin gelişmekte olan beyin hücreleri üzerindeki etkilerini test ederek çok sayıda nörotoksik etki keşfetti. Araştırmacılar, laboratuvarda yetiştirilen gelişmekte olan insan beyninin minyatür bir modelini kullanarak, seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) paroksetinin çok sayıda nörotoksik etkiye sahip olduğunu buldu. Sonuçlarının, SSRI'ların gelişmekte olan fetüs üzerindeki zararlı etkilerini gösterdiğini belirtiyorlar. (...)" (59)

"Risklerine Rağmen, Üreme Çağındaki Kadınlar Arasında Antidepresan Kullanımı Artıyor
Artan kanıtlar, gebelik sırasında antidepresan kullanımının ciddi riskler taşıdığını gösteriyor; ancak veriler, ABD'de reçetelerin artmaya devam ettiğini gösteriyor. "ABD'deki gebeliklerin yarısının plansız olduğu göz önüne alındığında, antidepresan kullanımı gebeliğin ilk haftalarında, yani fetüsün gelişimi için kritik bir dönemde gerçekleşecektir." (...)" (60)

"Gebelik sırasında antidepresan kullanımı doğum kusurları riskini artırabilir.
İngiliz Tıp Dergisi'nde (British Medical Journal) yayınlanan yeni bir çalışma, antidepresan kullanan hamile kadınların, antidepresan kullanmayan hamile kadınlara kıyasla fetüslerinde doğum kusurları gelişme riskinin daha yüksek olduğunu ortaya koydu. (...)" (61)

"Antipsikotik ilaçlara maruz kalan gebeliklerde fetal ölüm riski 2 kat daha yüksek
Aarhus Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, Danimarka genelindeki kayıtlardan elde edilen 1.005.319 gebeliği inceledikleri bir çalışmada, 1997 ile 2008 yılları arasında hamile kadınlar tarafından alınan herhangi bir antipsikotik ilaç reçetesinin, ölü doğum riskini 2x (2 kat) artırdığını buldu. (...)" (62)

"Gebelik Sırasında Antipsikotik İlaç Kullanımı Diyabet Riskini Artırır
İsveçli araştırmacılar, 1 Temmuz 2005 ile 31 Aralık 2009 tarihleri ​​arasında İsveç'te doğum yapan tüm kadınları kapsayan bir çalışmada, antipsikotik ilaç kullananların (n = 507) gebelik diyabeti yaşama olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Çocuklarının düşük doğum ağırlığı, boy ve baş çevresi riski daha yüksekti, ancak bu sonuçlar "sigara kullanımı gibi karıştırıcı faktörlerin bir etkisi gibi görünüyordu." (...)" (63)

"Gebelikte preeklampsi riskini artıran şey depresyon değil, antidepresanlardır
Harvard Halk Sağlığı Okulu'ndan araştırmacılar, depresyonlu 69.448 hamile kadın üzerinde yaptıkları bir çalışmada, gebelik sırasında SSRI (seçici serotonin geri alım inhibitörleri) kullanımının preeklampsi riskini %1,22, SNRI (seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri) kullanımının %1,95 ve TCA (trisiklik antidepresanlar) kullanımının ise %3,23 oranında artırdığını buldu. (...)" (64)

"Gebelik Sırasında Psikotrop İlaçlara Maruz Kalan Bebekler Risk Altındadır
Klinik Psikiyatri Dergisi'nin Temmuz sayısında yayınlanan yeni bir araştırma, gebelik sırasında ruh hali dengeleyiciler, antipsikotikler, antidepresanlar ve uyku ilaçlarının kullanımının bebekte artan sağlık riskleriyle ilişkili olduğunu ortaya koydu. (...)" (65)

"SSRI'lar ve Benzodiazepinler Bebeklerde Sorunlarla İlişkilidir
Amerikan Psikiyatri Dergisi'nde yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, gebelik sırasında SSRI ve benzodiazepinlere maruz kalan bebeklerde doğumdan sonraki ilk ayda nörolojik işlev bozukluğu görülüyor. Sadece SSRI'lara maruz kalan bebeklerde ilk ay boyunca nörobilişsel etkiler görülürken, hem SSRI hem de benzodiazepinlere maruz kalanlarda daha ciddi sorunlar yaşandı. (...)" (66)

"Gebelik Döneminde Antidepresan Kullanımı Çocuklarda Psikiyatrik Tanı Riskini Artırıyor
Yeni araştırmalar, hamilelik döneminde antidepresan kullanan annelerin çocuklarında otizm ve psikiyatrik bozukluk tanısı konulma olasılığının daha yüksek olduğunu gösteriyor. Danimarka'da yaklaşık bir milyon çocuktan elde edilen verilere dayanan yeni bir araştırma, hamilelik döneminde antidepresan kullanan annelerin çocuklarında psikolojik sorunlar tanısı konulma olasılığının daha yüksek olduğunu öne sürüyor. (...)" (67)

"Anne karnında antidepresan maruziyeti, 2 yaşındaki çocuklarda motor becerilerini olumsuz etkileyebilir
Anne depresyonu ve kaygısı dikkate alındığında bile, bu bağlantı, her ne kadar hafif olsa da, devam etmektedir. Frontiers of Pharmacology dergisinde yayınlanan yeni bir çalışma, gebelik sırasında antidepresan kullanımının 2 yaşındaki çocuklarda motor becerilerde azalmayla bağlantılı olduğunu ortaya koyuyor. Bu ilişki, hafif olsa da, annenin gebelik sırasındaki depresif semptomları ve stresi hesaba katıldığında bile devam ediyor. (...)"(68)

"Antidepresanlar ve Bağışıklık Tepkisi Farelerde Gebelikleri Sonlandırıyor
Ayrıca, bilim insanları, bağışıklık tepkisi gösteren annelerden doğan erkek farelerin "otistik benzeri" davranışlar sergilediğini bildiriyor. Hamile fareler üzerinde yapılan yeni bir çalışmada, araştırmacılar, bir SSRI antidepresanının, viral enfeksiyon sonrasında ortaya çıkan bağışıklık tepkisiyle birleştiğinde fetüs için tehlikeli olabileceğini buldu. (...)" (69)

"Hayvanlar üzerinde yapılan bir çalışma, hamilelikte Prozac kullanımının çocuk üzerindeki etkisini gösteriyor
Araştırmacılar, hamilelik veya emzirme döneminde antidepresan Prozac verilen annelerden doğan sıçanlarda çeşitli davranışsal ve gelişimsel etkiler gözlemlediler; bu bulgular, insan hamileliklerinde antidepresanların etkilerinin anlaşılması açısından önemli sonuçlar doğuruyor. (...)" (70)

"Araştırma, doğum öncesi antipsikotik maruziyetinin gelişimsel gecikmeler ve DEHB ile bağlantılı olduğunu ortaya koydu
Kapsamlı bir inceleme, anne karnında antipsikotik ilaçlara maruz kalan çocuklarda DEHB ve gelişimsel gecikme riskinin arttığını göstermektedir. Uluslararası Bakım Bilimleri Dergisi'nde yayınlanan yeni bir meta-analiz, anne karnında antipsikotik ilaçlara maruz kalmanın gelişimsel gecikmeler ve DEHB tanısı riskinin artmasıyla bağlantılı olduğunu ortaya koydu. (...)" (71)

"Gebelikte SSRI Maruziyeti Yenidoğanın Adaptasyonunda Gecikmeyle İlişkilidir
Anne karnında SSRI'lara maruz kalan yenidoğanlar, yenidoğan adaptasyon ölçümlerinde daha düşük puanlar alırlar, solunum güçlüğü yaşama olasılıkları daha yüksektir, hastanede kalış süreleri daha uzundur ve daha yüksek düzeyde bakıma ihtiyaç duyma olasılıkları daha fazladır. (...)" (72)

"Yapılan bir çalışma, SSRI/SNRI ilaçlarını bırakan hamile kadınlarda risk artışı olmadığını ortaya koydu
İsveç'te yapılan kapsamlı bir araştırma, hamilelik sırasında SSRI/SNRI ilaçlarının kullanımının bırakılmasının psikiyatrik hastaneye yatış veya intihar davranışı riskinde artışa yol açmadığını ortaya koydu. Eczacılık ve Klinik Farmakoloji (Pharmacy and Clinical Pharmacology) dergisinde yayınlanan yeni bir makale, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) kullanımını bırakmayı tercih eden hamile kadınların, bu ilaçları kullanmaya devam eden hamile kadınlara kıyasla daha fazla olumsuz sonuçla karşılaşmadığını buldu. (...)" (73)

"Hamilelikte Prozac Kullanımı Fetal Beyin Gelişimini Etkileyebilir: Çalışma
New York Post'tan: "Yeni bir araştırmaya göre, hamilelik sırasında Prozac gibi antidepresan ilaçlar almak, çocuğun beyin gelişimini etkileyebilir ve ileriki yaşamında ruh sağlığı sorunlarına yol açabilir." (...)" (74)

"Gebelik Sırasında Antiepileptik İlaçlara Maruz Kalma, Otizm, DEHB ve Zihinsel Engellilik Riskini Artırıyor
Araştırmacılara göre, zararlar "yaygın kullanımına rağmen psikiyatri tarafından büyük ölçüde göz ardı ediliyor". Yeni bir sistematik inceleme, gebelik sırasında valproat ve topiramate gibi antiepileptik (nöbet önleyici antikonvülsan "antiseizure") ilaçlara maruz kalmanın, çocuklarda otizm spektrum bozukluğu (OSB), zihinsel engellilik (ZE /ID "intellectual disability") ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB /ADHD "attention deficit hyperactivity disorder") riskini artırdığını ortaya koymuştur. Valproat, OSB riskini dört kata, ZE riskini beş kata ve DEHB riskini 1,5 kata kadar artırırken; topiramate ise OSB riskini iki katına, ZE riskini dört katına ve DEHB riskini iki katına çıkarmıştır. (...)" (75)

"Anne karnında antidepresanlara maruz kalmak, ergenlik döneminde mutsuz ve korkmuş bireylere yol açar
Anne karnında SSRI'lara maruz kalmak, "yavruların beyin yapısını değiştirerek" aşırı aktif bir amigdala ve korku devrelerine yol açar ve bu da kaygı ve depresyona neden olur. Yeni bir çalışmada, araştırmacılar anne karnındayken SSRI antidepresanlara maruz kalanların amigdala bölgelerinin aşırı aktif olduğunu ve ergenlik döneminde daha korkulu ve depresif olduklarını buldu. (...)" (76)

"Gebelik Sırasında Antidepresan Kullanımı Fetal Ölüm Riskiyle İlişkili
Araştırmacılar, gebeliğin herhangi bir aşamasında SSRI kullanımının fetüs ölüm riskini artırdığını tespit etti. Psikiyatri Araştırmaları'nda (Psychiatry Research) yayınlanan yeni bir çalışma, gebelik sırasında antidepresan kullanımının fetüs ölüm riskini artırdığını ortaya koydu. (...)" (77)

"Gebelik döneminde antidepresan kullanımı çocuk gelişimine zarar verirken, tedavi edilmemiş anne depresyonunun faydası olduğu görülmüştür
Bu yeni çalışmada, anne karnındaki bebeğin kaygıya maruz kalmasının da çocuk gelişimine zarar verdiği tespit edildi. Yeni bir araştırma, anne karnında anne depresyonuna maruz kalan çocukların, yaşıtlarına göre daha iyi problem çözme yeteneklerine sahip olduğunu ortaya koydu. Ancak, anneleri antidepresan kullanan çocukların ince motor becerilerinde bozukluk olduğu görüldü. Anne karnında anne kaygısına maruz kalan çocukların ise iletişim ve kaba motor becerilerinde zorluk yaşama olasılıkları daha yüksekti. (...)" (78)

"Hamilelikte Antidepresan Kullanımının Bebekler İçin Sağlık Riskleri
Psikolojik Tıp'ta (Psychological Medicine) yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, antidepresan kullanan annelerin bebeklerinde, diğer ilaç türlerini kullanan annelerin bebeklerine kıyasla, "solunum sorunları, huzursuzluk/ajitasyon, titreme, beslenme sorunları ve nöbetler de dahil olmak üzere" yenidoğan yoksunluk sendromu görülme olasılığı altı kat daha fazla. Bildirilen semptomların %80'inden fazlası ciddi olarak sınıflandırıldı. (...)" (79)

"SSRI antidepresanlar ameliyat riskini artırır
İngiliz Anestezi Dergisi'nde (British Journal of Anaesthesia) yayınlanan bir incelemeye göre, SSRI antidepresanların alınmasının ameliyat sırasında kanama ve diğer komplikasyon riskini artırdığına dair giderek artan kanıtlar bulunmaktadır. (...)" (80)

"CDC, üreme çağındaki kadınlarda psikostimülan reçetelerinde artış olduğunu bildirdi.
ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) tarafından yayınlanan yeni bir çalışma, üreme çağındaki (15-44 yaş) kadınlar için psikostimülan reçetelerinin %344 oranında (2003'ten 2015'e kadar) arttığını ortaya koydu. En büyük artış, psikostimülan kullanımında %700'lük devasa bir artışla 25-29 yaş arası kadınlarda görüldü. (...)" (81)

* DİĞER OLASILIKLAR

"Gebelikte Tylenol Kullanımı Çocuklarda Davranış Problemleriyle İlişkili
New York Times'ın Well blogu için Nicholas Bakalar, JAMA Pediatrics'te yayınlanan yeni bir çalışmayı aktarıyor; çalışmaya göre gebelik sırasında asetaminofen (Tylenol) kullanımı, çocuklarda davranış problemlerinde artış riskiyle ilişkilendirilmiş. (...)" (82)

"Üçüncü bir çalışma, hamilelik sırasında pestisit maruziyetini otizmle ilişkilendiriyor
Çevre Sağlığı Perspektifleri'nde (Environmental Health Perspectives) yayınlanan bir araştırmaya göre, hamilelik döneminde tarımsal pestisit kullanımının yoğun olduğu bölgelere ne kadar yakın yaşayan kadınların çocuklarında otizm spektrum bozukluğu görülme olasılığı o kadar yüksek. Kaliforniya Üniversitesi araştırmacıları, bu çalışmanın, hamilelik döneminde özellikle organofosfatlar olmak üzere tarımsal pestisitlere yakın maruz kalma ile otizm arasında güçlü bağlantılar bulan üçüncü çalışma olduğunu belirtti. (...)" (83)

"Düzeltici Algoritma Sonrasında Antipsikotikler Gebelik Sırasında Güvenlidir
Britanya (İngiliz) Tıp Dergisi'nde (British Medical Journal) yayınlanan bir araştırmaya göre, antipsikotik ilaç kullanan kadınların, diğer kadınlara kıyasla hamilelik sırasında birçok farklı türde olumsuz olay yaşama olasılığı "çok daha yüksek". Ancak araştırmacılar verilerine "yüksek boyutlu eğilim puanı" (HDPS "high dimensional propensity score") algoritmasını uyguladıktan sonra, bu farklılıkların çoğu ortadan kalktı ve ardından medya, antipsikotiklerin hamilelik sırasında "güvenli" olduğunu bildirdi. (...)" (84)

"Hamilelikte Asetaminofen Kullanımı DEHB ve Otizmle İlişkili
Hamilelik sırasında daha fazla asetaminofen (Tylenol "ağrı kesici, ateş düşürücü vs") kullanımı, çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB /ADHD "attention-deficit /hyperactivity disorder") veya otizm spektrum bozukluğu (OSB /ASD "autism spectrum disorder") riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. JAMA Psikiyatri'de yayınlanan bir araştırmaya göre, hamilelik sırasında daha fazla asetaminofen (Tylenol) kullanan annelerin çocuklarında DEHB veya OSB tanısı konulma olasılığı daha yüksektir. (...)" (85)

"Gebelikte Depresyon Bebeklerin Beyin Yapısını Değiştirebilir
Medscape'ten: "Hamilelik sırasında depresyon ve anksiyete yaşayan kadınların, daha sonra çocukluk döneminde davranış sorunlarıyla bağlantılı olabilecek, beyin gelişiminde değişiklikler gösteren bebekler dünyaya getirme olasılığının daha yüksek olduğunu küçük bir çalışma öne sürüyor. (...)" (86)

*** *** ***

B) ARAŞTIRMALAR 2

"Gebelik Döneminde Antidepresan Kullanımı: Fetüs ve Çocuğun Uzun Vadeli Sağlığına Yönelik Riskler
Araştırma literatürü, gebelikte antidepresan kullanımının fetüs ve çocuğun uzun vadeli sağlığı için önemli riskler oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Bu riskler arasında "erken doğum, doğum kusurları, anormal beyin gelişimi ve erken çocukluk döneminde davranışsal anormallikler" yer almaktadır. Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı Adam Urato, bu konuda CEU/CME kredisi alınabilen çevrimiçi bir kurs sunmaktadır.

A. Gebelikte Antidepresan Kullanımı

1.) Cooper WO, Willy ME, Pont SJ, Ray WA. Gebelikte antidepresan kullanımının artması. Am J Obstet Gynecol. 2007 Haziran;196(6):544. e1-5. 1999-2003 yılları arasında Tennessee Medicaid sistemindeki hamile kadınlar üzerinde yapılan bir inceleme, %8,7'sinin antidepresan, %6,2'sinin ise özellikle SSRI kullandığını ortaya koymuştur. 

Antidepresan kullanımının görüldüğü gebeliklerin yüzdesi %5,7'den (1999) %13,4'e (2003) yükselmiştir.

2.) Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernández-Díaz S; Ulusal Doğum Kusurları Önleme Çalışması. Gebelik sırasında ilaç kullanımı, özellikle reçeteli ilaçlara odaklanarak: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol. 2011 Temmuz;205(1):51. e1-8. doi: 10. 1016/j. ajog. 2011. 02. 029. Epub 2011 Nisan 22. 

30.000 kadınla yapılan geniş kapsamlı bir görüşmeye dayalı çalışma, antidepresan ilaç kullananların yüzdesinin 1988-90 yılları arasında yüzde birden az iken 2008 yılında yüzde 7,5'e yükseldiğini ortaya koymuştur.

B. Antidepresanların beyin ve fetüs gelişimindeki rolü

3.) Bellissima V, Visser GH, Ververs TF, van Bel F, Termote JU, van der Heide M, Florio P, Li Volti G, Gazzolo D. Doğum öncesi anneye verilen antidepresan ilaçlar, anne kanında, amniyotik sıvıda ve fetal kordon kanında Activin A konsantrasyonlarını etkiler. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 Ekim;24 Ek 2:31-4. doi: 10.3109/14767058.2011.604931.

Üçüncü trimesterde SSRI kullanan kadınların fetüslerinde beyin sıvısı proteini Activin A'nın konsantrasyonları artmıştır. Bu artış, merkezi sinir sisteminin gelişiminde rol oynayabilir.

4.) Brummelte S, Galea LA, Devlin AM, Oberlander TF. Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve serotonin taşıyıcı genotipi (SLC6A4), yenidoğan serum reelin düzeylerini etkiler. Dev Psychobiol. 2013 Temmuz;55(5):518-29. doi: 10.1002/dev.21056. Epub 2012 Haziran 12.

Gebelik sırasında SSRI kullanan annelerin reelin fragmanı düzeyleri daha yüksekken, doğum öncesi SSRI'lara maruz kalan bebeklerin toplam reelin düzeyleri daha düşüktü. Daha düşük reelin düzeyleri, doğumdan sonraki altıncı günde artan sinirlilik ve azalan uyku süresini öngördü.

5.) Pawluski JL, Galea LA, Brain U, Papsdorf M, Oberlander TF. Doğum öncesi seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalma sonrası neonatal S100B protein düzeyleri. Pediatrics. 2009 Ekim;124(4):e662-70. doi: 10.1542/peds.2009-0442. Epub 2009 Eylül 28.

Gebelik sırasında annelerin ruh hali kontrol edildikten sonra, SSRI maruziyeti yenidoğan serum S100B düzeylerinde azalma ile ilişkilendirildi.

6.) Calibuso-Salazar MJ, Ten Eyck GR. Farmasötik ve gelişimsel çalışmalar için yeni bir bütün embriyo kültürü modeli. J Pharmacol Toxicol Methods. 2015 Şubat 24.

Bu çalışma, fluoksetinin embriyonik dokuya sızdığını ve nüfuz ettiğini ortaya koydu. Fluoksetin yoluyla gelişim sırasında serotonerjik aktivitenin değiştirilmesinin, kraniyofasiyal gelişimi ve organizasyonu engellediği bulundu.

7.) Sadler TW. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve kalp kusurları: gözlemlenen ilişkiler için potansiyel mekanizmalar. Reprod Toxicol. 2011 Aralık;32(4):484-9. Epub 2011 Eylül 24. Derleme.

Bu analiz, anne karnında SSRI maruziyetinin bebeklerde doğuştan kalp kusurlarına yol açabileceği mekanizmaları öne sürmektedir. Serotoninin kalp gelişimini bozabileceği çok sayıda potansiyel hedef bölge bulmuşlar ve SSRI'ların neden olduğu kalp kusurlarının kökeni için biyolojik bir gerekçe sağlamışlardır.

8.) Berger M, Gray JA, Roth BL. Serotoninin genişletilmiş biyolojisi. Annu Rev Med. 2009;60:355-66. doi: 10.1146/annurev.med.60.042307.110802. Derleme.

Araştırmacılar, kardiyovasküler fonksiyon ve beyin dışındaki diğer sistemlerle ilgili "genişletilmiş serotonin biyolojisini" incelemektedirler.

9.) Bonnin A, Torii M, Wang L, Rakic ​​P ve Levitt P (2007) Serotonin, embriyonik talamokortikal aksonların netrin-1'e verdiği yanıtı modüle eder. Nat Neurosci 10:588–597

Veriler, serotoninin aksonları modüle etmede rol oynadığını ve bunun da duyusal haritaların hassasiyetini bozabileceğini göstermiştir.

10.) Bonnin A, Levitt P Fetal, maternal ve plasental serotonin kaynakları ve beynin gelişimsel programlanması için yeni çıkarımlar. Neuroscience. 2011 Aralık 1;197:1-7. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.10.005. Epub 2011 Ekim 8. Derleme.

Araştırmalar, serotoninin fetal beyin gelişimini değiştirmede oynayabileceği yeni ve doğrudan bir rolü ortaya koymaktadır.

11.) Buznikov GA, Lambert HW, Lauder JM. Serotonin ve serotonin benzeri maddeler erken embriyogenez ve morfogenezin düzenleyicileri olarak. Cell Tissue Res. 2001 Ağustos;305(2):177-86. Derleme.

Bu yeni verilerin derlemesi, serotoninin temel gelişim süreçlerini düzenlediğini göstermektedir.

12.) Gaspar P, Cases O, Maroteaux L. Serotoninin gelişimsel rolü: fare moleküler genetiğinden haberler. Nat Rev Neurosci. 2003 Aralık;4(12):1002-12. Derleme.

Serotonin sistemleri insan davranışını değiştirebilir ve beyin bağlantılarının ince yapısını değiştirebilir.

13.) Kelly CR, Sharif NA. İnsan rahim düz kas hücresi hattında fonksiyonel bir serotonin-2B reseptörü için farmakolojik kanıt. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Haziran;317(3):1254-61. Yayın tarihi: 3 Mart 2006.

Araştırmacılar serotoninin fizyolojik rolünü inceliyor.

14.) Moiseiwitsch JR. Kraniyofasiyal gelişim sırasında serotonin ve nörotransmiterlerin rolü. Crit Rev Oral Biol Med. 2000;11(2):230-9. Derleme.

Araştırmacılar serotonin maruziyetinin kraniyofasiyal gelişim üzerindeki etkisini inceliyor. SSRI kullanan hastaların çocuklarının gelişimsel diş kusurları açısından daha yüksek risk altında olduğunu tahmin ediyorlar.

15.) Videman, M., Tokariev, A., Saikkonen, H., Stjerna, S., Heiskala, H., Mantere, O. ve Vanhatalo, S., 2016. Yenidoğan Beyin Fonksiyonu, Fetal Dönemde Anne Serotonin Geri Alım İnhibitörlerine Maruz Kalmaktan Etkilenir. Cerebral Cortex, s.bhw153.

84 annenin (22'si SSRI kullanan ve 62'si kontrol grubu) katıldığı bir çalışmada, araştırmacılar yenidoğanlarının davranışsal değerlendirmelerini yapılandırılmış bir şekilde gerçekleştirdiler ve ilaçlarla ilişkili yalnızca küçük etkiler buldular. Ancak nörofizyolojik testler yaptıklarında, araştırmacılar anne karnında SSRI'lara maruz kalan yenidoğanlarda "küresel entegrasyon", "beyin yarım küreleri arası bağlantı" ve "yerel çapraz frekans entegrasyonu" seviyelerinin daha düşük olduğunu buldular. Bu etkilerin, bu tür yenidoğanlarda yaygın olan bilinen ani yoksunluk döneminden daha uzun sürdüğü de görüldü. (MIA Haberi)

C. Hayvan Çalışmaları

15.) Bauer S, Monk C, Ansorge M, Gyamfi C, Myers M. Farelerde doğum öncesi seçici serotonin geri alım inhibitörü maruziyetinin gebelik sonuçları üzerindeki etkisi. Am J Obstet Gynecol. 2010 Ekim;203(4):375.e1-4. doi: 10.1016/j.ajog.2010.05.008. Epub 2010 Haziran 12.

Bu çalışma, antidepresan fluoksetini fareler üzerinde test etmekte ve gebelik süresindeki değişiklikleri ve olumsuz gebelik sonuçlarını ölçmektedir. Fluoksetin gebelik süresini değiştirmedi, ancak farelerde yavru sayısını ve kendiliğinden kayıpları etkiledi.

16.) Borue X, Chen J, Condron BG. SSRI'ların gelişimsel etkileri: hayvan çalışmalarından öğrenilen dersler. Int J Dev Neurosci. 2007 Ekim;25(6):341-7. Epub 2007 7 Temmuz. İnceleme.

SSRI'ların gebelik sonuçları üzerindeki etkilerine ilişkin hayvan çalışmaları incelendiğinde, bu ilaçların beyin devrelerinde ince değişikliklere ve anksiyete, saldırganlık veya depresyon gibi yetişkinliğe kadar ortaya çıkmayabilecek uyumsuz davranışlara neden olabileceği bulunmuştur.

17.) Cray JJ Jr, Weinberg SM, Parsons TE, Howie RN, Elsalanty M, Yu JC. Seçici serotonin geri alım inhibitörü maruziyeti, farelerde osteoblast gen ekspresyonunu ve kraniyofasiyal gelişimi değiştirir. Doğum Kusurları Araştırması Klinik Mol Teratoloji. 2014 Aralık;100(12):912-23.

SSRI sitalopram kullanan fareler üzerinde yapılan bir çalışma, maruziyetin kraniyofasiyal kompleksin hücresel ve morfolojik değişiklikleriyle ilişkili olduğunu bulmuştur.

18.) da-Silva VA, Altenburg SP, Malheiros LR, Thomaz TG, Lindsey CJ. Gebeliğin üçüncü haftasında fluoksetin veya venlafaksine maruz kalan sıçanların doğum sonrası gelişimi. Braz J Med Biol Res. 1999 Ocak;32(1):93-8.

Gebeliğin üçüncü haftasında sıçanlara uygulanan antidepresanlar (fluoksetin ve venlafaksin), yavrularda düşük doğum ağırlığı ile ilişkilendirildi.

19.) Fornaro E, Li D, Pan J, Belik J. Fluoksetine prenatal maruz kalma, sıçanlarda fetal pulmoner hipertansiyona neden olur. Am J Respir Crit Care Med. 2007 15 Kasım;176(10):1035-40. Epub 2007 16 Ağustos.

Gebelik dönemindeki sıçanlar fluoksetin ile tedavi edildi ve bu durum fetal pulmoner hipertansiyona yol açtı. Maruz kalan sıçanlarda doğum sonrası ölüm oranı artmış ve arteriyel oksijen doygunluğu düşmüştür.

20.) Fraher D, Hodge JM, Collier FM, McMillan JS, Kennedy RL, Ellis M, Nicholson GC, Walder K, Dodd S, Berk M, Pasco JA, Williams LJ, Gibert Y. Sitalopram ve sertralin maruziyeti embriyonik kemik gelişimini tehlikeye atıyor. Mol Psychiatry. 2015 Eylül 8. doi: 10.1038/mp.2015.135.

SSRI maruziyetinin gelişmekte olan kemik üzerindeki olası etkilerini test etmek için araştırmacılar, hem embriyonik gelişim sırasında zebra balıklarını hem de osteoblastlara farklılaşma sırasında insan mezenkimal kök hücrelerini (MSC'ler) en çok reçete edilen iki SSRI olan sitalopram ve sertralin ile tedavi ettiler. Araştırmacılar, SSRI'ların embriyonik gelişim sırasında osteoblast olgunlaşmasını ve MSC farklılaşmasını etkileyerek kemik gelişimini engellediğini öne sürüyorlar.

21.) Haskell SE, Hermann GM, Reinking BE, Volk KA, Peotta VA, Zhu V, Roghair RD. Sertralin maruziyeti yetişkin farelerde küçük sol kalp sendromuna yol açar. Pediatr Res. 2013 Mart;73(3):286-93. doi: 10.1038/pr.2012.183. Epub 2012 Aralık 11.

Antidepresan sertraline maruz kalma, kalp morfolojisi ve fizyolojisinde uzun vadeli değişikliklere neden olur. Araştırmacılar, erken dönemde SSRI maruziyetinin kardiyomiyosit büyümesini ve merkezi serotonin sinyallemesini bozarak yetişkin farelerde küçük sol kalp sendromuna yol açtığını tahmin etmektedir.

22.) Lee LJ. Yenidoğan döneminde fluoksetin maruziyeti, ergen sıçanlarda somatosensör korteksteki nöronal yapıyı ve somatosensörle ilgili davranışları etkiler. Neurotox Res. 2009 Nisan;15(3):212-23. doi: 10.1007/s12640-009-9022-4. Epub 2009 Mart 4.

Bu çalışma, SSRI fluoksetine erken maruz kalmanın yenidoğan sıçanların gelişmekte olan somatosensör sistemi üzerindeki etkilerini incelemiştir. Sonuçlar, yenidoğan döneminde fluoksetin maruziyetinin somatosensör sistemin fonksiyonu ve yapısı üzerinde uzun süreli etkileri olduğunu göstermektedir.

23.) Noorlander CW, Ververs FF, Nikkels PG, van Echteld CJ, Visser GH, Smidt MP. Fetal gelişim sırasında serotonin taşıyıcı fonksiyonunun modülasyonu, dilate kalp kardiyomiyopatisine ve yaşam boyu süren davranışsal anormalliklere neden olur. PLoS One. 2008 23 Temmuz;3(7):e2782. doi: 10.1371/journal.pone.0002782. Düzeltme: PLoS One. 2009;4(9). doi: 10.1371/annotation/71abed9d-9ee9-4be0-a663-0d469750e13a.

Bu çalışma, fluoksetin ve fluvoksaminin plasenta bariyerini nasıl geçtiğini ve ardından etkilerini inceledi. Sonuçlar, prenatal fluoksetin maruziyetinin fetal gelişimi etkilediğini, kardiyomiyopatiye ve doz bağımlı bir şekilde duygusal bozukluklara karşı daha yüksek bir savunmasızlığa yol açtığını göstermektedir.

24.) Simpson K. L., Weaver K. J., de Villers-Sidani E., Lu J. Y., Cai Z., Pang Y., vd. (2011). Perinatal antidepresan maruziyeti, kemirgenlerde kortikal ağ fonksiyonunu değiştirir. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 18465–18470 10.1073/pnas.1109353108.

Perinatal sıçanlara SSRI sitalopram verildi ve serotonin seviyeleri izlendi. İlaç maruziyeti olan sıçan yavruları neofobi ve bozulmuş gençlik oyun davranışı sergiledi.

25.) Van den Hove DL, Blanco CE, Scheepens A, Desbonnet L, Myint AM, Leonard BE, Prickaerts J, Steinbusch HW. Sıçanlarda doğum öncesi anne paroksetin tedavisi ve yenidoğan ölümlülüğü: ön çalışma. Neonatoloji. 2008;93(1):52-5. Epub 2007 25 Temmuz.

Günlük kısıtlama stresini gidermek için gebe sıçanlara paroksetin verildi. İlaç gebeliğin son haftasında verildi. Paroksetin, hem stresli hem de stresli olmayan yavrularda gebelik süresini kısalttı, doğum ağırlığını azalttı ve yenidoğan ölümlülüğünde 10 kat artışa neden oldu.

26.) Vorhees CV, Acuff-Smith KD, Schilling MA, Fisher JE, Moran MS, Buelke-Sam J. Sıçanlarda doğum öncesi fluoksetin maruziyetinin etkilerinin gelişimsel nörotoksisite değerlendirmesi. Fundam Appl Toxicol. 1994 Ağustos;23(2):194-205.

Sıçanlara gebeliğin 7-20. günlerinde fluoksetin uygulandı. En yüksek dozda fluoksetin, gebelik sırasında anne kilo kaybına, doğumda yavru sayısında azalmaya ve yenidoğan ölüm oranında artışa neden oldu. Araştırmacılar, fluoksetinin sıçanlarda gelişimsel olarak nörotoksik olmadığı sonucuna vardılar.

27.) Xu Y., Sari Y., Zhou F. C. (2004). Seçici serotonin geri alım inhibitörü, gelişim sırasında talamokortikal somatosensör fıçıların organizasyonunu bozar. Brain Res. Dev. Brain Res. 150, 151–161 10.1016/j.devbrainres.2003.02.001.

Paroksetin, doğumdan sonraki ilk sekiz gün boyunca sıçan yavrularına uygulandı. Kemirgen somatosensoriyel korteksindeki sinir devrelerinin gelişimi, sinaptik gelişim sırasında bir SSRI'ya maruz kalmaktan etkilenmiştir.

28.) Morrison JL, Chien C, Riggs KW, Gruber N, Rurak D. Anneye fluoksetin verilmesinin rahim kan akışı, fetal kan gazı durumu ve büyüme üzerindeki etkisi. Pediatr Res. 2002 Nisan;51(4):433-42.

Geç gebelik dönemindeki koyunlarda fluoksetinin fetüs üzerindeki etkisini değerlendiren bir çalışma, tekrarlanan maruz kalmalarda gelişimi etkileyebilecek geçici etkiler bulmuştur.

D. Düşük

29.) Hemels ME, Einarson A, Koren G, Lanctôt KL, Einarson TR. Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve kendiliğinden düşük oranları: bir meta-analiz. Ann Pharmacother. 2005 Mayıs;39(5):803-9. Epub 2005 Mart 22. Derleme.

Bir meta-analizde, anne tarafından antidepresan kullanımı kendiliğinden düşük oranını önemli ölçüde artırmıştır.

30.) Nikfar S, Rahimi R, Hendoiee N, Abdollahi M. Gebelik sırasında serotonin geri alım inhibitörlerinin kullanımını takiben yenidoğanlarda kendiliğinden düşük ve büyük malformasyon riskinin artması: Sistematik bir inceleme ve güncellenmiş meta-analiz. Daru. 2012 Kasım 1;20(1):75. doi: 10.1186/2008-2231-20-75. 1990 ile 2012 yılları arasında yapılan çalışmaların meta-analiz sonuçları, anne tarafından SSRI kullanımının kendiliğinden düşük riskini artırdığını, ancak kardiyovasküler malformasyonlarda bir artış bulunmadığını göstermektedir.

31.) Nakhai-Pour HR, Broy P, Bérard A. Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve kendiliğinden düşük riski. CMAJ. 2010 13 Temmuz;182(10):1031-7. doi: 10.1503/cmaj.091208. Epub 2010 31 Mayıs.

Quebec Gebelik Kayıtlarından elde edilen veriler, kadınların en az bir antidepresan reçetesi olduğunda kendiliğinden düşük riskinin arttığını ortaya koymuştur.

E. Erken Doğum ve Diğer Komplikasyonlar

32.) Huang H, Coleman S, Bridge JA, Yonkers K, Katon W. Gebelikte antidepresan kullanımı ile erken doğum ve düşük doğum ağırlığı riski arasındaki ilişki üzerine bir meta-analiz. Gen Hosp Psychiatry. 2014 Ocak-Şubat;36(1):13-8. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2013.08.002. Epub 2013 Ekim 2.

28 İngilizce ve İngilizce olmayan makalenin meta-analizine göre, anne tarafından kullanılan antidepresanlar düşük doğum ağırlığı ve erken doğum riskini önemli ölçüde artırmaktadır.

33.) Huybrechts KF, Sanghani RS, Avorn J, Urato AC. Gebelikte antidepresan ilaç kullanımı ve erken doğum: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. PLoS One. 26 Mart 2014;9(3):e92778. doi: 10.1371/journal.pone.0092778. eCollection 2014.

41 çalışmanın incelenmesi, ikinci ve üçüncü trimesterlerde anne tarafından antidepresan kullanımının erken doğum riskiyle tutarlı olduğunu ortaya koymuştur.

34.) Simon GE, Cunningham ML, Davis RL. Doğum öncesi antidepresan maruziyetinin sonuçları. Am J Psychiatry 2002; 159:2055–61.

Gebelik sırasında SSRI kullanımının erken doğum ve düşük doğum ağırlığı ile ilişkili olduğu ve üçüncü trimesterde kullanımın daha düşük Apgar puanlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur.

35.) Suri R, Altshuler L, Hellemann G, Burt VK, Aquino A, vd. (2007) Doğum öncesi depresyon ve antidepresan tedavisinin doğumdaki gebelik yaşı ve erken doğum riski üzerindeki etkileri. Am J Psychiatry 164: 1206–1213. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.06071172.

Doksan kadının katıldığı prospektif doğalcı bir çalışmada, araştırmacılar, doğum öncesi antidepresan kullanımının erken doğum riskinde artışla ilişkili olduğunu, ancak depresif semptomların tek başına varlığının bu riskle ilişkili olmadığını bulmuşlardır.

36.) Costei AM, Kozer E, Ho T, Ito S, Koren G (2002) Üçüncü trimesterde paroksetine maruz kalmanın ardından perinatal sonuçlar. Arch Pediatr Adolesc Med 156: 1129–1132. doi: 10.1001/archpedi.156.11.1129.

Anne tarafından paroksetin kullanımının yüksek oranda yenidoğan komplikasyonlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Araştırmacılar bunun ilaç bırakma sendromundan kaynaklandığını tahmin etmektedir.

37.) Hayes RM, Wu P, Shelton RC, Cooper WO, Dupont WD, Mitchel E, Hartert TV. Anne tarafından antidepresan kullanımı ve olumsuz sonuçlar: 228.876 gebeliğin kohort çalışması. Am J Obstet Gynecol. 2012 Temmuz;207(1):49.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2012.04.028. Epub 2012 Nisan 30. Hata düzeltmesi: Am J Obstet Gynecol. 2013 Nisan;208(4):326.

1995 ve 2007 yılları arasında Tennessee'deki Medicaid verilerinin incelenmesi, ikinci trimesterde antidepresan kullanımının erken doğumla, üçüncü trimesterde kullanımının ise bebeklerde konvülsiyonlarla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.

38.) Eke, A., Saccone, G. ve Berghella, V., 2016. Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) kullanımı ve erken doğum riski: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. BJOG: Uluslararası Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi

Johns Hopkins Üniversitesi'nden Dr. A. Eke, bir milyondan fazla kadını kapsayan verileri içeren sekiz önceki çalışmanın meta-analizini tamamlayarak, SSRI maruziyetinin gebelik sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirdi. İnceleme, gebelik sırasında SSRI alan kadınların erken doğum riskinin önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi. (MIA Kapsamı)

F. Doğum Kusurları

38.) Colvin L, Slack-Smith L, Stanley FJ, Bower C. Gebelikte seçici serotonin geri alım inhibitörleri reçete edilen kadınlarda ilaç dağıtım modelleri ve gebelik sonuçları. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 Mart;91(3):142-52. doi: 10.1002/bdra.20773. Epub 2011 Mart 4. Düzeltme: Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 Nisan;91(4):268.

Batı Avustralya'daki sağlık sistemi verilerini ve ilaç taleplerini inceleyen araştırmacılar, gebelikte SSRI maruziyeti ile erken doğum ve kardiyovasküler kusurlar arasındaki bağlantıyı doğrulayan önceki bulguları teyit ettiler.

39.) FDA, Paxil ile doğum kusurları riski konusunda uyarıda bulunuyor. Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) 8 Aralık 2005 tarihli basın bülteni (http://www.fda.gov.ezproxy.library.tufts.edu/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2005/ucm108527.htm).

FDA, ilk üç aylık dönemde Paxil (paroksetin) almanın, özellikle kalp kusurları olmak üzere, doğum kusurları riskini artırdığı konusunda bir uyarı yayınladı.

40.) Grigoriadis S, VonderPorten EH, Mamisashvili L, Roerecke M, Rehm J, Dennis CL, Koren G, Steiner M, Mousmanis P, Cheung A, Ross LE. Gebelik sırasında antidepresan maruziyeti ve doğumsal malformasyonlar: bir ilişki var mı? En iyi kanıtların sistematik incelemesi ve meta-analizi. J Clin Psychiatry. 2013 Nisan;74(4):e293-308. doi: 10.4088/JCP.12r07966. Derleme.

Gebelik sırasında SSRI tedavisine ilişkin bir meta-analiz, kardiyovasküler konjenital malformasyon riskinde artış için istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç buldu, ancak birleştirilmiş göreceli riskler klinik anlamlılığa ulaşmadı.

41.) Knickmeyer RC, Meltzer-Brody S, Woolson S, Hamer RM, Smith JK, Lury K, Gilmore JH. Gebelik öncesi SSRI maruziyeti olan ve olmayan depresyonlu annelerin çocuklarında Chiari I Malformasyon Oranı. Nöropsikofarmakoloji. 2014 Ekim;39(11):2611-21. doi: 10.1038/npp.2014.114. Yayın tarihi: 20 Mayıs 2014.

İki kohortlu retrospektif bir çalışmada araştırmacılar, gebelik sırasında SSRI'lara maruz kalan çocuklarda, kafatasının bir bölümünün anormal derecede küçük veya şekilsiz olduğu Chiari I malformasyonları riskinde artış bulmuşlardır. Sadece anne depresyonuna maruz kalan çocukların riski, depresyonu olmayan annelerin çocuklarından farklılık göstermemiştir.

42.) Louik C, Lin AE, Werler MM, Hernández-Díaz S, Mitchell AA. Birinci trimesterde seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin kullanımı ve doğum kusurları riski. N Engl J Med. 2007 28 Haziran;356(26):2675-83.

Birinci trimesterde SSRI antidepresanlarının kullanımı, sertralin ile omfalosel ve septal defektler ve paroksetin ile belirli kardiyovasküler defektler arasındaki ilişkiler de dahil olmak üzere bazı spesifik defektler için artan riskler olduğunu düşündürmektedir.

43.) Munch TN, Rasmussen ML, Wohlfahrt J, Juhler M, Melbye M. Konjenital hidrosefali için risk faktörleri: ülke çapında, kayıt tabanlı, kohort çalışması. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 25 Mart 2014. doi: 10.1136/jnnp-2013-306941.

Ulusal çapta yapılan retrospektif bir çalışmada, ilk trimesterde antidepresan kullanımının, doğumda beyinde aşırı sıvı birikmesi olan konjenital hidrosefali riskinde önemli bir artışla ilişkili olduğu bulunmuştur.

44.) Pedersen LH, Henriksen TB, Vestergaard M, Olsen J, Bech BH. Gebelikte seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve konjenital malformasyonlar: popülasyon bazlı kohort çalışması. BMJ 2009;339:b3569-b3569.

Gebeliğin erken döneminde antidepresan reçete edilen annelerde septal kalp defektlerinin prevalansında artış gözlemlenmiştir. Birden fazla antidepresan türü reçete edilen kadınlarda da artmış bir risk bulunmuştur.

45.) Wemakor A, Casson K, Garne E, Bakker M, Addor MC, Arriola L, Gatt M, Khoshnood B, Klungsoyr K, Nelen V, O’Mahoney M, Pierini A, Rissmann A, Tucker D, Boyle B, de Jong-van den Berg L, Dolk H. Birinci trimester gebelikte seçici serotonin geri alım inhibitörü antidepresan kullanımı ve belirli doğumsal anomaliler riski: Avrupa kayıtlarına dayalı bir çalışma. Eur J Epidemiol. 2015 Temmuz 7.

2 milyondan fazla doğumun incelendiği bir popülasyon çalışması, gebelik sırasında SSRI'ların bazı doğumsal anomaliler için teratojenik bir etkisi olduğunu ortaya koymuştur. Gebelikte SSRI kullanımı ile kalp kusurları, Ebstein anomalisi, anorektal atrezi/stenoz, gastroschisis, renal displazi ve çarpık ayak arasında bir ilişki bulunmuştur.

46.) Yazdy MM, Mitchell AA, Louik C, Werler MM. Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerinin Kullanımı ve Çarpık Ayak Riski. Epidemiyoloji. 28 Ağustos 2014.

622 çarpık ayak vakasını inceleyen bu çalışma, gebelik sırasında SSRI'ların kullanılması durumunda çarpık ayak riskinde artış olduğunu bulmuştur.

G. Daha Küçük Kafa Boyutu

47.) Davidson S, Prokonov D, Taler M, Maayan R, Harell D, Gil-Ad I, Weizman A. Rahim içi seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalmanın fetal büyüme üzerindeki etkisi: IGF-I ve HPA eksenlerinin potansiyel rolü. Pediatr Res. 2009 Şubat;65(2):236-41

Rahim içi SSRI maruziyeti, doğum ağırlığı, doğum uzunluğu ve kafa çevresi 10. persentilin altında olan bebeklerin yüzdesinin daha yüksek olmasıyla ilişkilendirildi.

48.) Dubnov-Raz G, Hemilä H, Vurembrand Y, Kuint J, Maayan-Metzger A. Gebelik sırasında anne tarafından kullanılan seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve yenidoğan kemik yoğunluğu. Early Hum Dev. 2012 Mart;88(3):191-4. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2011.08.005. Epub 2011 Sep 3.

SSRI maruziyeti olan bebeklerde baş çevresi biraz daha küçük ve boy uzunluğu daha kısaydı.

49.) El Marroun H, Jaddoe VW, Hudziak JJ, vd. 2012. Anne tarafından kullanılan seçici serotonin geri alım inhibitörleri, fetal büyüme ve olumsuz doğum sonuçları riski. Arch Gen Psychiatry 69:706–714.

SSRI'lara maruz kalan fetüslerde baş büyümesi gecikmişti ve erken doğma olasılıkları daha yüksekti.

H. Yenidoğan Davranış Sendromu ve Diğer Sorunlar

50.) Grigoriadis S, VonderPorten EH, Mamisashvili L, Eady A, Tomlinson G, Dennis CL, Koren G, Steiner M, Mousmanis P, Cheung A, Ross LE. Doğum öncesi antidepresan maruziyetinin yenidoğan adaptasyonuna etkisi: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. J Clin Psychiatry. 2013 Nisan;74(4):e309-20. doi: 10.4088/JCP.12r07967. İnceleme.

Bir meta-analiz, antidepresan maruziyeti ile zayıf yenidoğan adaptasyon sendromu (PNAS), solunum güçlüğü ve titreme arasında anlamlı bir ilişki bulmuştur.

51.) Jensen HM, Grøn R, Lidegaard Ø, Pedersen LH, Andersen PK, Kessing LV. Anne depresyonu, gebelikte antidepresan kullanımı ve bebeklerde Apgar skorları. Br J Psychiatry. 2013 Mayıs;202(5):347-51. doi: 10.1192/bjp.bp.112.115931. Epub 2013 Şubat 21.

Danimarka'da 1996 ile 2006 yılları arasında tüm hamile kadınlar üzerinde yapılan bir incelemede, doğum öncesi antidepresanlara maruz kalmanın, anne depresyonundan bağımsız olarak düşük Apgar skorları riskini artırdığı bulunmuştur.

52.) Källén B. Gebeliğin son döneminde anne tarafından antidepresan kullanımından sonra yenidoğan özellikleri. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004 Nisan;158(4):312-6.

Gebelik sırasında antidepresanlara maruz kalma, erken doğum, düşük doğum ağırlığı, düşük Apgar skorları, solunum güçlüğü, yenidoğan nöbetleri ve hipoglisemi ile ilişkilendirilmiştir.

53.) Levinson-Castiel R, Merlob P, Linder N, Sirota L, Klinger G. Term bebeklerde seçici serotonin geri alım inhibitörlerine rahim içi maruziyet sonrası neonatal yoksunluk sendromu. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006 Şubat;160(2):173-6.

Bu kohort çalışması, gebelikte SSRI'lara maruz kalan yenidoğanların %30'unun neonatal yoksunluk sendromu yaşadığını bulmuştur.

I. Otizm ve diğer olumsuz gelişimsel sonuçlar

54.) Boukhris T, Sheehy O, Mottron L, Bérard A. Gebelik Sırasında Antidepresan Kullanımı ve Çocuklarda Otizm Spektrum Bozukluğu Riski. JAMA Pediatr. 2015 Aralık 14:1-8. doi: 10.1001/jamapediatrics.2015.3356. [Baskı öncesi elektronik yayın.]

Araştırmacılar, 2009 yılına kadar Québec Gebelik/Çocuk Kohortunu incelediler. İkinci ve/veya üçüncü trimesterde antidepresanların, özellikle seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin kullanımının, anne depresyonu dikkate alındıktan sonra bile, çocuklarda otizm spektrum bozukluğu (ASD) riskini artırdığını buldular.

55.) Casper R. C., Fleisher B. E., Lee-Ancajas J. C., Gilles A., Gaylor E., DeBattista A., vd. (2003). Gebelik sırasında antidepresan ilaçlara maruz kalan veya kalmayan depresif annelerin çocuklarının takibi. J. Pediatr. 142, 402–408 10.1067/mpd.2003.139

Gebelik sırasında majör depresif bozukluk tanısı konulan ve ilaç kullanmamayı tercih eden annelerin çocukları, SSRI'larla tedavi edilen depresif annelerin çocuklarıyla karşılaştırıldı. Gebelik sırasında SSRI'lara maruz kalan çocukların APGAR puanları ve gelişim puanları, anneleri SSRI kullanmayan çocuklara göre daha düşüktü.

56.) Croen L. A., Grether J. K., Yoshida C. K., Odouli R., Hendrick V. (2011). Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve çocukluk çağı otizm spektrum bozuklukları. Arch. Gen. Psychiatry 68, 1104–1112 10.1001/archgenpsychiatry.2011.73.

Popülasyon tabanlı bir kontrol çalışmasında, araştırmacılar, annenin gebelikten önceki yıl SSRI kullanması durumunda otizm spektrum bozukluğu riskinin 2 kat arttığını bulmuşlardır. En güçlü etki, ilk üç aylık dönemde SSRI kullananlarda görülmüştür. SSRI kullanmayan ve ruh sağlığı tedavisi geçmişi olan annelerde ise artmış bir risk gözlenmemiştir.

57.) El Marroun H, White TJ, van der Knaap NJ, Homberg JR, Fernández G, Schoemaker NK, Jaddoe VW, Hofman A, Verhulst FC, Hudziak JJ, Stricker BH, Tiemeier H. Gebelik döneminde seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalma ve otizmin sosyal tepkisellik semptomları: küçük çocuklarda popülasyon bazlı çalışma. Br J Psychiatry. 2014 Ağustos;205(2):95-102.

Bu popülasyon bazlı çalışma, gebelik döneminde SSRI'lara maruz kalan çocukların, annelerinde depresif semptomlar olan ancak gebelik sırasında SSRI almayan çocuklara göre daha fazla otistik özellik gösterdiğini bulmuştur. Hem SSRI'lara maruz kalanlar hem de anne depresyonuna maruz kalanlar, yaygın gelişimsel sorunlar açısından daha yüksek risk taşımaktadır.

58.) Harrington RA, Lee LC, Crum RM, Zimmerman AW, Hertz-Picciotto I. Doğum Öncesi SSRI Kullanımı ve Otizm Spektrum Bozukluğu veya Gelişimsel Gecikme Olan Çocuklar. Pediatri. 14 Nisan 2014. [Baskı öncesi elektronik yayın.]

Çocukluk Otizm Riskleri Genetik ve Çevresel (CHARGE) çalışmasından elde edilen verileri kullanan araştırmacılar, SSRI'lar ile otizm spektrum bozuklukları (OSB) ve gelişimsel gecikmeler (GG) arasındaki ilişkiyi test etmek için 996 anne-çocuk çiftini inceledi. En güçlü bulgu, doğum öncesi SSRI maruziyetinin erkek çocuklarda OSB ve GG'ye yatkınlığı artırdığı ve riskin üçüncü trimester kullanımıyla arttığıydı.

59.) Klinger G, Frankenthal D, Merlob P, Diamond G, Sirota L, Levinson-Castiel R, Linder N, Stahl B, Inbar D. Seçici serotonin geri alım inhibitörü kaynaklı yenidoğan yoksunluk sendromu sonrası uzun vadeli sonuçlar. J Perinatol. 2011 Eylül;31(9):615-20. doi: 10.1038/jp.2010.211. Epub 2011 Şubat 10.

Bu çalışma, anne karnında SSRI'lara maruz kalan ve yenidoğan yoksunluk sendromu (NAS) geliştiren çocukların uzun vadeli gelişimini inceledi. Bu çocukların ortalama bilişsel yeteneklere sahip olduklarını, ancak altı yaşına kadar sosyal-davranışsal anormallikler açısından artmış bir risk altında olduklarını buldular.

60.) Man KK, Tong HH, Wong LY, Chan EW, Simonoff E, Wong IC. Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalma ve çocuklarda otizm spektrum bozukluğu riski: Gözlemsel çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi. Neurosci Biobehav Rev. 2015 Şubat;49C:82-89.

Gebelik sırasında SSRI maruziyeti ile otizm spektrum bozukluğu (ASD) riski arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların bu meta-analizinde, araştırmacılar, anne karnında SSRI'lara maruz kalan çocuklarda ASD riskinde artış bulmuşlardır.

61.) Mortensen J. T., Olsen J., Larsen H., Bendsen J., Obel C., Sorensen H. T. (2003). Anne karnında benzodiazepinlere, antidepresanlara, nöroleptiklere ve antiepileptiklere maruz kalan çocuklarda psikomotor gelişim. Eur. J. Epidemiol. 18, 769–771.

Danimarka'daki bölgesel bir reçete kaydını kullanan araştırmacılar, gebelik sırasında merkezi sinir sistemi ilacı (sedatifler ve sakinleştiriciler) reçetesi dolduran kadınları incelediler ve çocuklarda anormal test sonuçlarının maruz kalanlarda (%16) maruz kalmayanlara (%4) göre daha sık görüldüğünü buldular.

62.) Oberlander T. F., Reebye P., Misri S., Papsdorf M., Kim J., Grunau R. E. (2007). Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörü antidepresan ile tedavi edilen depresif annelerin çocuklarında dışa vurum ve dikkat davranışları. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 161, 22–29 10.1001/archpedi.161.1.22.

Araştırmacılar, gebelik sırasında SSRI'lara maruz kalan 4 yaşındaki çocukların dikkat ve aktivite davranışlarını değerlendirdiler. Maruz kalan çocuklarda kalıcılık puanı maruz kalan grupta anlamlı derecede düşük olsa da, dışa vurum davranışlarının en iyi belirleyicilerinin mevcut anne ruh hali ve ebeveyn stresi olduğu bulundu.

63.) Pedersen LH, Henriksen TB, Olsen J. Fetal exposure to antidepressants and normal milestone development at 6 and 19 months of age. Pediatrics. 2010 Mar;125(3):e600-8. doi: 10.1542/peds.2008-3655. Epub 2010 Feb 22.

Araştırmacılar, doğum öncesi antidepresan maruziyeti ile erken çocukluk dönemindeki gelişimsel kilometre taşları arasındaki ilişkiyi incelediler. Altı ve on dokuz aylıkken kilometre taşlarını kontrol ederek, maruz kalan çocukların maruz kalmayan çocuklara göre daha geç oturup yürüyebildiklerini ve daha az sayıda maruz kalan çocuğun desteksiz oturabildiğini veya kendi kendine meşgul olabildiğini buldular.

64.) Rai D, Lee BK, Dalman C, Golding J, Lewis G, Magnusson C. Ebeveyn depresyonu, gebelik sırasında anne tarafından kullanılan antidepresanlar ve otizm spektrum bozuklukları riski: popülasyon tabanlı vaka-kontrol çalışması. BMJ. 2013 Nisan 19;346:f2059. doi: 10.1136/bmj.f2059.

İsveç'te yapılan bu popülasyon tabanlı çalışmada, araştırmacılar, anne karnında antidepresanlara maruz kalmanın, özellikle zihinsel engellilik olmaksızın otizm spektrum bozukluğu (OSB) vakalarında, OSB riskinde artışla ilişkili olduğunu bulmuşlardır.

J. Yenidoğanın Kalıcı Pulmoner Hipertansiyonu

65.) Adams JM, Stark AR. Yenidoğanın Kalıcı Pulmoner Hipertansiyonu. UpToDate. Erişim tarihi: 29 Eylül 2014.

66.) Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, Werler MM, Louik C, Jones KL, Mitchell AA. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu riski. N Engl J Med. 2006 Şubat 9;354(6):579-87.

Bebeklerinde yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu (PPHN) olan 377 kadınla yapılan görüşmeler, gebeliğin son döneminde SSRI kullanımının yenidoğanlarda PPHN ile ilişkili olduğunu desteklemektedir.

67.) Delaney C, Gien J, Grover TR, Roe G, Abman SH. Geç gebelik dönemindeki koyun fetüsünde serotonin ve seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin pulmoner vasküler etkileri. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Aralık;301(6):L937-44.

Bu çalışma, SSRI'lara uzun süreli maruz kalmanın fetal pulmoner dolaşım üzerinde doğrudan etkileri olduğunu ve hipertansiyona yol açtığını varsaymaktadır.

68.) Eriksen V, Nielsen LH, Klokker M, Greisen G. Yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu nedeniyle tedavi edilen 5-11 yaş arası çocukların takibi. Acta Paediatr. 2009 Şubat;98(2):304-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.01065.x. Yayın tarihi: 11 Ekim 2008.

Kalıcı pulmoner hipertansiyonu (PPHN) olan çocuklarda sensörinöral işitme kaybı (SNHL) ve kronik sağlık sorunları ile iyileştirici eğitim ihtiyacı riski yüksektir.

69.) Grigoriadis S, Vonderporten EH, Mamisashvili L, Tomlinson G, Dennis CL, Koren G, Steiner M, Mousmanis P, Cheung A, Ross LE. Doğum öncesi antidepresanlara maruz kalma ve yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu: sistematik inceleme ve meta-analiz. BMJ. 14 Ocak 2014;348:f6932. doi: 10.1136/bmj.f6932. İnceleme.

Sistematik bir inceleme ve meta-analiz, gebeliğin son dönemlerinde SSRI'lara maruz kalan bebeklerde yenidoğanın pulmoner hipertansiyonu (PPHN) riskinde artış olduğunu bulmuştur. Bu ilişki, incelenen potansiyel moderatör değişkenlerden bağımsızdır.

70.) Kieler H, Artama M, Engeland A, Ericsson Ö, Furu K, Gissler M, vd. Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riski: beş İskandinav ülkesinden popülasyon bazlı kohort çalışması. BMJ 2012;344:d8012

Danimarka, Finlandiya, İzlanda, Norveç ve İsveç'teki ulusal sağlık kayıtlarından 1996 ile 2007 yılları arasında yapılan geniş ölçekli popülasyon bazlı bir kohort çalışması, gebeliğin son döneminde SSRI kullanımının yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon (PPHN) riskini iki katına çıkardığını bulmuştur.

K. Derlemeler ve meta-analizler

71.) Bourke CH, Stowe ZN, Owens MJ. Doğum öncesi antidepresan maruziyeti: klinik ve klinik öncesi bulgular. Pharmacol Rev. 2014 Şubat 24;66(2):435-65. doi: 10.1124/pr.111.005207. Baskı 2014 Nisan.

Bu derleme, gebelikte SSRI kullanımına ilişkin mevcut literatürü eleştirerek, mevcut literatürün istatistiksel anlamlılık ile klinik anlamlılık arasında ayrım yapamadığına dikkat çekmektedir.

72.) Olivier JD, Akerud H, Kaihola H, Pawluski JL, Skalkidou A, Högberg U, Sundström-Poromaa I. Anne depresyonunun ve annenin seçici serotonin geri alım inhibitörü maruziyetinin yavrular üzerindeki etkileri. Front Cell Neurosci. 2013 Mayıs 21;7:73.

Bu inceleme, gebelik sırasında antidepresanların etkileri ile anne depresyonunun etkilerini ele alıyor ve bu etkileri ortaya çıkarmak için hayvan çalışmaları yapılmasını öneriyor.

73.) Ross LE, Grigoriadis S, Mamisashvili L, Vonderporten EH, Roerecke M, Rehm J, Dennis CL, Koren G, Steiner M, Mousmanis P, Cheung A. Antidepresan ilaçlara maruz kalmanın ardından seçilmiş gebelik ve doğum sonuçları: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. JAMA Psychiatry. 2013 Nisan;70(4):436-43. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.684. İnceleme.

23 çalışmanın meta-analizi, prenatal antidepresan maruziyeti ile erken doğum gibi doğum sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulmuştur.

74.) Udechuku A, Nguyen T, Hill R, Szego K. Gebelikte antidepresanlar: sistematik bir inceleme. Aust N Z J Psychiatry. 2010 Kasım;44(11):978-96. doi: 10.3109/00048674.2010.507543. İnceleme.

Gebelik sırasında antidepresan kullanımının yan etkilerine ilişkin literatürün eleştirel bir incelemesi, erken doğum, yenidoğan adaptasyon güçlükleri ve doğuştan kalp anomalileri riskinin daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur.

75. Yonkers KA, Wisner KL, Stewart DE, Oberlander TF, Dell DL, vd. (2009) Gebelik sırasında depresyonun yönetimi: Amerikan Psikiyatri Birliği ve Amerikan Kadın Doğum ve Jinekologlar Koleji'nden bir rapor. Obstet Gynecol 114: 703–713. doi: 10.1016/j.genhosppsych.2009.04.003

Bu inceleme, mevcut literatürün, doğum öncesi dönemde antidepresanlara maruz kalan bebeklerde olumsuz doğum sonuçlarına yol açabilecek diğer faktörleri kontrol edememesini eleştirmektedir.

L. Çeşitli

76.) Engle WA, Tomashek KM, Wallman C (2007) “Geç prematüre” bebekler: risk altındaki bir popülasyon. Pediatrics 120: 1390–1401.

Bu rapor, term bebeklere göre daha yüksek morbidite ve mortalite riskleri göz önüne alındığında, terminolojinin “termine yakın” yerine “geç prematüre” olarak değiştirilmesini önermektedir.

77.) Goyal N, Fiks A, Lorch S (2011) Geç prematüre doğumun küçük çocuklarda astımla ilişkisi: uygulama tabanlı çalışma. Pediatrics 128: e830–838.

Geç prematüre doğum, erken çocukluk döneminde astım gelişme riskini artırabilir.

78.) Grote NK, Bridge JA, Gavin AR, Melville JL, Iyengar S, vd. (2010) Gebelik sırasında depresyon ve erken doğum, düşük doğum ağırlığı ve intrauterin büyüme geriliği riski üzerine bir meta-analiz. Arch Gen Psychiatry 67: 1012–1024.

Gebelik sırasında maternal depresyonun erken doğum ve düşük doğum ağırlığı riskini artırdığı bulunmuştur.

78.) Tıp Enstitüsü (ABD) Erken Doğumu Anlama ve Sağlıklı Sonuçları Sağlama Komitesi; Behrman RE, Butler AS, editörler. Erken Doğum: Nedenleri, Sonuçları ve Önlenmesi. Washington (DC): Ulusal Akademiler Yayınları (ABD); 2007.

Erken doğum sorunu üzerine daha iyi araştırma yapılmasını öneren bir inceleme.

79.) Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauve R, vd. (2000) Hafif ve orta dereceli erken doğumun bebek ölümüne katkısı. Kanada Perinatal Gözetim Sistemi Fetal ve Bebek Sağlığı Çalışma Grubu. JAMA 284: 843–849.

Erken doğumlarda bebeklik döneminde ölüm riski yüksektir.

80.) Leone A, Ersfeld P, Adams M, Schiffer PM, Bucher HU, vd. (2012) Tekil geç prematüre bebeklerde neonatal morbidite, tam süreli bebeklerle karşılaştırıldığında. Acta Paediatr 101: e6–10.

Tekil prematüre bebeklerde tıbbi sorunlar ve uzun hastane yatış süreleri önemli ölçüde daha yüksektir.

81.) Mangham LJ, Petrou S, Doyle LW, Draper ES, Marlow N (2009) İngiltere ve Galler'de çocukluk döneminde prematüre doğumun maliyeti. Pediatrics 123: e312–327.

Prematüre doğumun olumsuz etkileri, özellikle doğum sonrası hastane ziyaret giderleri nedeniyle kamu sektörü kaynakları üzerinde ekonomik bir yük oluşturmaktadır.

82.) Mizrahi EM. Neonatal Nöbetlerin Etiyolojisi ve Prognozu. UpToDate. 28 Eylül 2014 tarihinde erişildi.

83.) Pacher P, Kohegyi E, Kecskemeti V, Furst S. Yeni antidepresanların geliştirilmesindeki güncel eğilimler. Curr Med Chem. 2001 Şubat;8(2):89-100. Derleme.

Hastaların yaklaşık %30'unun antidepresanlara yanıt vermediğini belirten araştırmacılar, depresyonu tedavi etmek için yeni ilaçların geliştirilmesi gerektiğini öne sürüyorlar.

84.) Palmsten K, Hernandez-Diaz S (2012) Gebelik sırasında antidepresanların güvenliği üzerine yapılan rastgele olmayan çalışmalar, karıştırıcı faktörleri, şansı ve önceden var olan inançları ikna edici bir şekilde alt edebilir mi? Epidemiyoloji 23: 686–688. doi: 10.1097/ede.0b013e318258fbb2.

Bu çalışma, erken doğum ile antidepresanlar arasındaki bağlantıyı değerlendiren araştırmaların sadece depresyonun varlığını değil, aynı zamanda şiddetini de kontrol etmesi, farklı prematürelik türlerini dikkate alması ve yeterince büyük örneklem içermesi gerektiğini öne sürmektedir.

85.) Shapiro-Mendoza CK, Tomashek KM, Kotelchuck M, Barfield W, Nannini A, vd. (2008) Geç prematüre doğum ve anneye ait tıbbi durumların yenidoğan morbidite riski üzerindeki etkisi. Pediatri 121: e223–232.

Geç prematüre doğum, anneye ait tıbbi bir durumla birleştiğinde, yenidoğan morbidite riski büyük ölçüde artmaktadır.

86.) Slattery MM, Morrison JJ (2002) Erken doğum. The Lancet 360: 1489–1497.

Bu erken doğum incelemesi, ölüm, sakatlık ve topluma maliyet açısından sorunun ciddiyetini vurgulamaktadır.

87.) Therapontos C, Erskine L, Gardner ER, Figg WD, Vargesson N. Talidomid, erken uzuv oluşumu sırasında anjiyojenik büyümeyi önleyerek uzuv kusurlarına neden olur. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mayıs 26;106(21):8573-8. doi: 10.1073/pnas.0901505106. Epub 2009 Mayıs 11.

Araştırmacılar, talidomidin olgunlaşmamış kan damarlarının kaybı da dahil olmak üzere bir dizi ciddi doğum kusuruna yol açtığı mekanizmaları araştırmaktadır. 88.) Yonkers KA, Gotman N, Smith MV, Forray A, Belanger K, Brunetto WL, Lin H, Burkman RT, Zelop CM, Lockwood CJ. Gebelikte antidepresan kullanımı majör depresif epizot riskini azaltır mı? Epidemiyoloji. 2011 Kasım;22(6):848-54. doi: 10.1097/EDE.0b013e3182306847.

Depresyon öyküsü olan 778 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, araştırmacılar gebelik sırasında antidepresanların kesilmesinin majör depresif epizodun gelişmesi üzerinde güçlü bir etkisi olmadığını bulmuşlardır." (1)

"Gebelik sırasında serotonin geri alımının engellenmesi ile nörogelişimsel gecikme/spektrum bozuklukları arasındaki bağlantılar
   "Gebelik sırasında serotonin geri alımının engellenmesi ile nörogelişimsel gecikme/spektrum bozuklukları arasındaki bağlantılar: Epidemiyolojik ve fizyolojik kanıtların sistematik bir incelemesi" (a)

Özet... AMAÇ: Nörogelişimsel gecikme ve nörogelişimsel spektrum bozuklukları ile gebelik sırasında serotonin geri alım inhibisyonu üzerinde etkili ilaçlara maruz kalma arasındaki olası bağlantıları araştırmak. 

YÖNTEMLER: Nörogelişimsel spektrum bozukluğu ve ilgili durumlarla doğan çocuklarda bu ilişkiye dair çalışmaları ve ayrıca gebe hayvanlara serotonin geri alım inhibitörleri verilen hayvan çalışmalarını sistematik olarak inceledik ve serotonin geri alımı üzerindeki etkileri doğum sonrası bilişsel değişikliklerle ilişkilendirebilecek olası mekanizmalara ilişkin önerileri de gözden geçirdik. Epidemiyolojik çalışmalar, olası ilişkileri göstermek için Orman grafikleri oluşturmak üzere analiz edildi.

SONUÇLAR: Vaka kontrol çalışmalarında gebelik sırasında serotonin geri alımını engelleyici antidepresan kullanan kadınların çocuklarında otizm spektrum bozukluğu veya ilgili bozuklukların görülme olasılığı oranı 1,95 ( %95 güven aralığı 1,63, 2,34) ve prospektif kohort çalışmalarında ise 1,96 (%95 güven aralığı 1,33, 2,90) olarak bulunmuştur.

Genel kanı (çözüm): Gebelik sırasında serotonin geri alımının engellenmesi ile bebeklik döneminde gelişimsel gecikme ve spektrum bozuklukları arasında, çocukluk döneminde bilişsel zorluklara yol açan bir bağlantı olduğu görülmektedir. Bu bağlantının aracılık ettiği olası mekanizmaları ve zorlukların doğasını daha kesin olarak belirlemek için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

1. Arka Plan: Daha sonra otizm olarak adlandırılan klinik sendrom ilk olarak 1943'te rapor edilmiştir. 1960'larda otizm veya otistik bozukluğun (OB /AD "autistic disorder") yaygınlığına ilişkin ilk çalışmalar, 10.000'de 4 oranına işaret etmiştir. Daha sonraki çalışmalar, bir dizi bozukluğun varlığını göstermiş ve 1990'ların ortalarında otistik spektrum bozukluğu (OSB /ASD "autistic spectrum disorder") terimini ortaya çıkarmıştır. 

OSB tanısı o zamandan beri muhtemelen genişlemiştir ve OSB artık Yaygın Gelişimsel Bozukluk ve Asperger Sendromu gibi diğer sendromları da içermektedir; bu nedenle, OSB tanısının güncel klinik kullanımının, ilk olarak düşünülen DEB ve OSB ile ne kadar yakından örtüştüğünü bilmek zordur. Güncel tahminlere göre, araştırma çalışmalarında OSB, 70 çocuktan 1'inden fazlasında görülmektedir. (...)

1.1. Biyolojik Olasılık... Antidepresan kullanımı ile nörogelişimsel sorunlar arasındaki bağlantıya gelince, serotonin nörotransmitterlerin en ilkel olanıdır; erken üreme sürecinde rol oynar ve bu nedenle gebelik döneminde serotonine müdahale etmenin önemli sorunlara yol açma potansiyeline sahip olduğu uzun zamandır bilinmektedir.

1960 yılında, antidepresanların serotonin üzerindeki etkilerine ilişkin çalışmalarla bağlantılı olarak Ashcroft, depresyonda serotonin seviyesinin düşebileceğini öne sürdü. 1970 yılına gelindiğinde, Ashcroft ve diğerleri bu bağlantıyı reddetti. Buna karşılık, 1961 yılında otizmde yüksek serotonin seviyelerine dair ilk rapor yayınlandı. Bu bulgu o zamandan beri sürekli olarak tekrarlandı. 

1960'ların başlarında, hayvan çalışmalarında serotonin ile doğum kusurları arasında ilk bağlantı kuruldu. 1970'lerin başlarında, serotonin geri alımını engelleyici antidepresanları doğum kusurlarıyla ilişkilendiren ilk raporlar ortaya çıktı. 1990 yılında, SSRI alımını hayvan çalışmalarında teratojenik potansiyelle ilişkilendiren ilk bağımsız çalışma yayınlandı. 

1980'lerden itibaren, belirgin sosyal iletişim eksiklikleri ve diğer ASD (OSB) özellikleriyle karakterize edilen Fetal Antikonvülsan Sendromu (FACS "Fetal Anticonvulsant Syndrome") ve Fetal Valproat Sendromu (FVS "Fetal Valproate Syndrome") tanımlarının ardından, psikotrop ilaçların gebelik sırasında kullanım sonrasında kalp veya nöral tüp anormallikleri gibi belirgin anatomik anormallikler göstermeseler bile davranışsal teratolojik etkilere yol açabileceği konusunda bir fikir birliği oluştu. Bu gelişmeler, 1980'lerde SSRI'lar da dahil olmak üzere yeni merkezi sinir sistemi üzerinde etkili ilaçlar üreten şirketlerin hayvan çalışmaları yapmasına yol açtı.

SSRI'lar söz konusu olduğunda, hayvan çalışmaları embriyo ölümü ve büyük malformasyonları incelemiş, ancak ilgili bir amaç da yenidoğan yavruların davranışlarını araştırmak olmuştur. Bu şirket çalışmalarının çoğu, doza bağlı fetal ölüm ve teratojenik kapasiteyle tutarlı diğer özellikler göstermektedir. 

Gebelik sırasında SSRI alımının davranışsal sonuçlarına dair kanıt aramak için tasarlanmış bu çalışmaların varlığı büyük ölçüde bilinmemektedir; çalışmalar yayınlanmamış ve verilere erişilememektedir. 

Bununla birlikte, SSRI kullanımına bağlı doğum kusurlarını gösteren ve bu etkilerin altında yatan çeşitli mekanizmaları ortaya koyan giderek artan sayıda bağımsız hayvan çalışması bulunmaktadır. Bu çalışmalar ve mekanizmalarla tutarlı olarak, 1998'den itibaren yapılan bir dizi epidemiyolojik çalışma, SSRI'ların teratojenik bir potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Bu bulgular Healy vd. ve Berard vd. tarafından özetlenmiştir. 

Son olarak yayınlanan hayvan çalışmaları, gebelik döneminde antidepresan verilen hayvanlardan doğan yavruların, insanlarda nörogelişimsel spektrum bozuklukları tanısıyla tutarlı olarak, sosyal özgüvende azalma ve iletişim eksikliklerine işaret eden bir dizi davranış değişikliği gösterdiğini tutarlı bir şekilde ortaya koymaktadır.

1. 2. Amaçlar... 

-Soru: Gebelik sırasında anne tarafından SSRI antidepresanlarının alınması ile daha sonra çocuklarda bilişsel işlev ölçümlerinde, özellikle de ASD tanısında, davranışsal eksikliklere yol açabilecek etkiler arasında bir bağlantı olduğunu gösteren kanıt var mı? 

-Soru: Eğer bir bağlantı varsa, bu etkiyi destekleyebilecek biyolojik mekanizmalara dair hayvan müdahale çalışmalarından elde edilen kanıt var mı?

2. Yöntemler... 2. 1. Tasarım: Gebelik sırasında serotonin geri alım inhibitörü antidepresanların kullanımını, çocuklarda otizm spektrum bozukluğu (OSB) ve gelişimsel gecikme veya yaygın gelişimsel bozukluk gibi ilgili kavramlarla ilişkilendiren tüm epidemiyolojik çalışmaları sistematik olarak araştırdık. Ayrıca, antidepresan kullanımının çocuklarda OSB tanısına yol açabileceği olası mekanizmaların kapsamıyla ilgili yayınları da aradık. Gözlemsel çalışmaların meta-analizleri ve sistematik incelemeleri için MOOSE Kılavuzlarını izledik. (...)

3. Sonuçlar... Akış şeması (Şekil 1), çalışma arama sonuçlarını göstermektedir. Aramamız 112 atıf buldu ve bunların 67'si potansiyel olarak ilgili özetlerdi. Bu 67 özetten 38'i dahil etme kriterlerine uyuyordu. Bunlardan 27'si insan çalışması, 11'i ise hayvan çalışmasıydı. 21 çalışmanın makalelerinde özetleme için uygun veriler mevcuttu ve insan veri setine dahil edildi. Üç Motherisk çalışması ve Suri vd. 'den veri taleplerine yanıt alamadık. Casper vd. ve Galbally vd. , talep edildiği sırada verilere erişemediklerini belirttiler. Yayınlanan makalelerden özetleme için yeterli veriye sahip on bir hayvan çalışması belirlendi.

Çalışmaya katılan insan sayısı 36 ile 654.000 arasında değişmiştir. Analize dahil edilen 21 çalışmanın 16'sı kohort tasarımı, 5'i ise vaka kontrollü çalışmadır. Dahil edilen çalışmaların çoğu, SSRI'lar ile Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) arasında bir bağlantıya işaret etmektedir; yayınlanan çalışmaların neredeyse tamamı, bireysel çalışmalarda artış anlamlı olmasa bile, riskte artışa işaret etmektedir. 

Bazı çalışmalar riskte artış bulmadıklarını bildirmiştir; ancak bu çalışmaların yayınlarından veri elde edilememiştir ve yazarlara yapılan veri talebine yanıt alınamamıştır. Malm ve meslektaşlarının yaptığı bir çalışma, SSRI kullanan kadınlarda Fetal Alkol Spektrum Bozukluğu (FASB) görülme sıklığının SSRI kullanmayan kadınlara göre 10 kat daha fazla olduğunu bulmuştur. 

Bu bulgular, tüm SSRI'lar için FDA'ya bildirilen FASB ve FASB ile tutarlı davranışsal etkilerle ilgili yan etki raporları ve SSRI'ların kompulsif alkol alımına neden olduğuna dair raporlarla desteklenmektedir. Malm bulguları, diğer çalışmaların ASD ile örtüşen bu klinik sendromu araştırması gerektiğini ve özellikle alkol alımının karıştırıcı bir faktör olarak etkilerini göz ardı etmemesi gerektiğini göstermektedir. Bireysel vaka-kontrol epidemiyolojik çalışmalarının sonuçları ile birleşik etki ve istatistikler Şekil 2'de sunulmuştur (ayrıca Tablo 1'e bakınız). Şekil 3a ve 3b, diğer nörogelişimsel sonuçlar üzerindeki etkileri özetlemektedir (ayrıca Tablo 2'ye bakınız). Şekil 3a, Malm FASD rakamlarını içermektedir. Şekil 3b, Malm hariç tutularak aynı verileri sunmaktadır.

3.1. Potansiyel mekanizmalar... 

Antidepresanların nörogelişim üzerindeki etkileri açısından, son literatürün desteklediği, gebelik döneminde kullanılan SSRI'ların bilişsel işlev üzerindeki olası etkilerini açıklayan çeşitli mekanizmaları özetledik. 

Birincisi, yukarıda belirtildiği gibi serotonin embriyogenezde rol oynar ve bu işlevin bozulmasının kalpten nörolojik sisteme kadar birçok sistemde kusurlara yol açtığına dair ikna edici kanıtlar vardır. Büyük doğum kusurlarına dair kanıtların yanı sıra, on yılı aşkın süredir hayvan çalışmalarıyla SSRI'ların beyin mimarisinde anormalliklere yol açabileceğine dair kanıtlar da mevcuttur. Normal beyin mimarisini gösteren herhangi bir çalışma bulamadık. Bu değişiklikler, azalmış keşif davranışı ve azalmış tepkisellikle bağlantılı görünmektedir. 

İkincisi, SSRI'ların cinsel davranış üzerinde derin etkileri vardır ve bunun sosyal alanda uzun vadeli sonuçları olması beklenebilir. 

Üçüncüsü, SSRI'lar kompulsif alkol alımına neden olabilir ve bunun epidemiyolojik tabloya bir miktar katkıda bulunması beklenebilir. Malm ve ark. tarafından yapılan çalışma bunu göstermektedir.

Dördüncüsü, SSRI'ların bilinen bir özelliği, duygusal tepkilerin körelmesine yol açmalarıdır. Bununla bağlantılı olarak, duyguları okuma yeteneğimizde azalmalara yol açtıkları görülmektedir. 

Bu davranışsal etkiler, iletişim güçlüklerini tespit etmek için kullanılan araçlarda kaydedilecek değişikliklerle uyumludur ve muhtemelen Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) tanısına yol açacaktır. Bu nokta, asetaminofen (parasetamol) ile OSB arasındaki bağlantıyı gösteren kanıtlar ışığında daha da ilgi çekici hale gelmiştir. Buradaki bağlantı dolaylı olarak ortaya çıkabilir, çünkü asetaminofen ateş tedavisinde kullanılırsa, bu ilacın hayvanlarda sosyalleşme ve insanların duyguları okuma yeteneği üzerinde SSRI'lara benzer etkileri olduğu da görülmektedir. 

Asetaminofen ayrıca S-1 reseptörleri üzerinde de etkiye sahiptir, bu nedenle etki mekanizmasında SSRI'larla önemli bir örtüşme vardır. Bu nedenle hem asetaminofen hem de SSRI'lar etkilerini son aşama davranışsal değişiklikler yoluyla gösterebilirler. Bu davranışsal değişiklikler, yetişkinlerde tedavinin kesilmesinden sonra aylarca sürebilir. Eğer tedavi anne karnında uygulanırsa, bu tür değişikliklerin daha da uzun sürmesi ve otizm spektrum bozukluğu (ASD) klinik tablosu oluşturması olasılığı daha yüksektir.

Beşinci olarak, mevcut ASD teşhislerinin, belirli bir iletişim fonksiyonundaki bozukluklardan ziyade genel bilişsel sorunları olan çocukları da içerebileceği göz önüne alındığında, SSRI'ların kesilmesinden doğum kusurlarını düzeltmek için yapılan doğum sonrası cerrahi müdahalelere kadar bir dizi tedaviyle ilgili faktör, bu ilaçların ASD klinik tablolarına yol açma potansiyeline katkıda bulunabilir. 

Son olarak, bu mekanizmaları değerlendirirken, yalnızca varsayılan bir ASD'ye odaklanmak bir hata olurdu. Bu ilaçların sahip olduğu tüm etki yelpazesini belirlemek önemlidir ve örneğin SSRI kullanan annelerden doğan çocuklarda DEHB oranlarının artabileceğine dair ortaya çıkan ancak henüz yayınlanmamış literatür bulunmaktadır. Önerilen herhangi bir mekanizmanın bu tür değişiklikleri de açıklayabilmesi gerekir.

4. Tartışma...

Orman grafikleri, bugüne kadarki bulguların tutarlılığını göstermektedir. Sadece vaka-kontrol veya tüm gözlemsel çalışmaları içeren katı bir ASD tanısına bakıldığında veya diğer nörogelişimsel sonuçlar değerlendirildiğinde, SSRI'ların daha kötü sonuçlarla tutarlı bir ilişkisi vardır. 

Gebelik sırasında SSRI kullanımına bağlı gelişimsel gecikme oranlarındaki artış, bu tedavilere maruz kalan kadınların çocuklarında ASD tanısı oranlarındaki artışla da tutarlı olabilir. 

Bu bağlantının ne anlama geldiği belirsizdir. Verilerin bir kısmı, bilişsel veya sosyal bozukluklarla birlikte olması gerekmeyen ve daha sonraki yaşamda kaybolabilen disprasi veya ilgili hafif nörolojik belirtileri yansıtabilir. 

Bu bulgular, incelenen hayvan çalışmalarındaki tutarlı bulgular ve insanlarda biyolojik olarak makul bir dizi mekanizmanın varlığıyla desteklenmektedir. Bu inceleme, Gentiles ve Mann vd. tarafından yapılan önceki incelemelere dayanmaktadır. 

Gentiles, kanıtların anlatısal bir incelemesini sunmuştur, ancak meta-analiz yapmamıştır. Mann ve diğerlerinin aksine, biz incelememize iki önemli çalışmayı dahil ettik ve diğer nörogelişimsel sonuçlara ilişkin çalışmaların meta-analizini veya incelemesini de ekledik, ayrıca hayvan çalışmalarından elde edilen nicel kanıtları sistematik olarak gözden geçirdik.

Ayrıca, SSRI'ların etkilerinin ASD tanısına yol açabilecek sonuçlara neden olabileceği çeşitli mekanizmalar da mevcuttur. Anlayışımızı ilerletmek için hem epidemiyolojik bulguları hem de fizyolojik çalışmaları dikkate almamız gerekecektir. Bu fizyolojik mekanizmaları gözden geçirmemizin nedeni, epidemiyolojik kanıtların artık tedavi ve sonuçlar arasındaki olası bağlantıları anlamlandırmak için klinik fenotiplerde daha fazla özgüllüğe ihtiyaç duyulduğunun açık olduğu bir noktada olmasıdır. Gelişen bilimin durumu, doksilamin (Bendectin) ile ilişkili doğum kusurları riskini aydınlatmada epidemiyoloji ve biyolojinin ilgili rollerine işaret etmektedir. 

Doksilamin gebelikte bulantı için kullanılır. 1970'lerde kalp ve uzuv kusurlarıyla ilişkilendirilmiştir. Ancak, birkaç erken epidemiyolojik çalışma, doksilamin ile doğum kusurları arasındaki bağlantı konusunda şüphe uyandırmıştır. Doksilamin ile ilgili tüm epidemiyoloji çalışmalarını incelediğimizde, birçok çalışmanın riskte artış göstermediği, ancak çoğunun tedavi uygulanmayanlara kıyasla riskte bir artış gösterdiği açıktır. 

İlaçların kalp ve diğer kusurlara yol açabileceği kritik zaman dilimlerine dair daha fazla anlayışa sahip olduğumuz için, epidemiyolojik bulguların, kadınların nadiren 6-8. haftadan önce doksilamin almaya başladığı ve bu zamana kadar kalp kusurları riskinin neredeyse tamamen ortadan kalktığı gerçeği göz önünde bulundurularak yorumlanması gerektiği açıktır. Bu gerçek, riskteki herhangi bir artışı dikkate değer kılmaktadır.

Daha ayrıntılı bilgi verelim. Doksilamin bir antihistaminiktir. Serotonin geri alımını engelleyen antihistaminikler (örneğin doksilamin) ile serotonin geri alımını engellemeyen antihistaminikler arasında doğum kusurları riskinde artış olduğu ve benzer şekilde serotonin geri alımını engelleyen antidepresanlarda da risk artışı olduğu, serotonin sisteminde aktif olmayan antidepresanlarda ise bu artışın bulunmadığı görülmektedir. Doksilamin alımı ilk üç aylık dönemin nispeten geç bir aşamasında başladığı için, epidemiyolojik çalışmalar doğum kusurlarına neden olma olasılığının düşük olduğunu gösterse de, tek başlarına doğum kusurlarına neden olma potansiyeli olup olmadığı sorusunu kesin olarak çözemeyebilir. 

Bu ilacın risk oluşturup oluşturmadığına karar verirken, biyolojik kanıtlar bilgilendiricidir, ancak bunların da sınırlamaları vardır. Asetaminofen örneğinde olduğu gibi, serotonin geri alımını engelleyen ilaçların gelişimsel gecikme üzerindeki fizyolojik etkilerinin, sosyal algılarımızı değiştiren molar düzeyde mi yoksa iyonik düzeyde mi aracılık edildiğini şu anda bilmiyoruz. Örneğin, sodyum iyon akışındaki değişiklikler, ilaçların bilişsel etkilerinden kaynaklanan davranışsal etkilerle bağlantılı olabilir. 

Epidemiyolojinin biyolojik olarak bilgilendirilmiş kalması ve biyologların, otizm spektrum bozukluğu (ASD) teşhislerinin ve epidemiyolojik çalışmalarda kullanılan araçların, hangi fizyolojik faktörlerin daha ayrıntılı olarak incelenmesi gerektiği konusunda onları yanıltabileceğinin farkında olmaları gerekmektedir. 

Bunu en iyi gösteren şey, Malm ve arkadaşlarının çalışmasından elde edilen kanıtlardır; bu çalışma, deneklerin bir alt popülasyonunda alkol alımını tetikleyen SSRI'ların bilinen etkileriyle ve alkol bağımlılığı bozukluğu için sitalopram tedavisiyle daha kötü içme sonuçlarını gösteren yakın tarihli bir RCT ile tutarlıdır.

Malm'da yapılan bu çalışma ayrıca, alkol alımı gibi karıştırıcı faktörler için düzeltme yapmanın rutin bir uygulama olmasına rağmen, serotonin geri alımını engelleyici antidepresanlar (SSRI'lar) söz konusu olduğunda bu tür düzeltmelerin hatalı olabileceğini, çünkü SSRI'ların hem alkol ve nikotin alımı hem de glikoz seviyeleri üzerinde etkileri olduğunu göstermektedir.

4.1. Gebelikte SSRI'lar...

SSRI kullanımının otizm spektrum bozukluğu oranlarındaki artışta rol oynamış olması için, doğurganlık çağındaki kadınlarda bu ilaçların kullanımında bir artış olduğuna ve hamilelik sırasında bu ilaçların kullanımına ilişkin tıbbi ve kamuoyu tutumunda daha gevşek bir yaklaşım olduğuna dair kanıtlar beklerdik. Pazarın büyük ölçüde yaşlı gruplarda olduğu önceki antidepresanların aksine, SSRI pazarının büyük bir bölümünün doğurganlık çağındaki kadınlara yönelik olacağı açıktı. 

1990'ların başlarında SSRI'lar ilk kez piyasaya sürüldüğünde, yaygın görüş, hamilelikte psikotrop ilaç verilmesinden kaçınılması gerektiği yönündeydi; düzenleyiciler kaçınmayı destekliyordu, meslek kuruluşları kaçınmayı destekliyordu ve önde gelen psikiyatristler psikotrop ilaçların teratojenik potansiyeli konusunda uyarıda bulunuyordu. 

Hamilelik sırasında duygu durum bozukluğu (mood disorders) vakalarında herhangi bir artış olduğu düşünülmüyordu. Duygu durum bozukluklarından fetüse herhangi bir risk olduğu düşünülmüyordu; duygu durum bozukluklarından kaynaklanan risk, intihar gibi anneye yönelik risklerde yatıyordu. 

Bunun aksine, günümüzde depresyonun doğrudan veya dolaylı olarak doğum kusurlarına neden olduğuna dair iddialar sıkça duyulmaktadır; depresif semptomların depresif hastalıklarla karıştırıldığını, bu nedenle depresif bozukluklar için %15-20 oranlarının belirtildiğini, oysa bunun yalnızca depresif semptomlar için geçerli olması gerektiğini; ve bu ilaçlarla tedavi edilen durumların çoğunun tedavi edilmeden birkaç hafta içinde kendiliğinden iyileştiğinin yaygın olarak belirtilmediğini görüyoruz.

2015 yılında, depresyonun doğum kusurlarına neden olduğuna veya SSRI'ların doğum öncesi depresyonda etkili olduğuna dair herhangi bir veri bulunmamasına rağmen, 1990'ların başlarında antidepresan kullanımına ilişkin ihtiyatlı davranılmasını savunan aynı yazarların şu iddiaları desteklediğini görmek mümkündür:

- Depresyon doğum kusurlarına neden olabilir
- Antidepresanlar doğum kusurlarına veya bilişsel sorunlara neden olmaz
- Antidepresanları bırakmak tavsiye edilmez
- Profesyonel kuruluşlar antidepresan kullanımını onaylar

Eğer SSRI'lar, pazarlama iddialarında belirtildiği gibi, serotonerjik bir anormalliği düzelterek işe yarıyorsa, işlerin ters gitme riskini azaltacakları düşünülebilir. Ancak böyle bir anormallik yoktur ve SSRI ile tedavi, genel olarak serotonin sistemlerini başlangıçtakinden daha anormal hale getirecektir. Eğer işe yaramak, SSRI'ların alkol ve uyuşturucu kullanımı da dahil olmak üzere riskli davranışları azaltması anlamına geliyorsa, kanıtlar bunun tam tersini göstermektedir; SSRI'lar alkol ve uyuşturucu (/ilaç "drug") kullanımını artırabilir.

4.2. Alternatif açıklamalar...

SSRI'lar ile doğum kusurları arasındaki bağlantıya ilişkin endişeler, burada da kolaylıkla uygulanabilecek şu karşı argümanlarla karşılanmıştır: 

Birincisi, bu çalışmalardaki ASD (OSB "otizm spektrum bozukluğu") oranları, SSRI'lardaki doğum kusurları oranlarında olduğu gibi, genel popülasyonun arka plan oranı içinde yer almaktadır ve bu temelde, tedavi edilen gruptaki oranlar kontrol grubundakilerden yüksek olsa bile, bu oranların göz ardı edilebileceği iddia edilmektedir. Bu argüman, arka plan oranının çalışma tasarımı tarafından belirlendiği doğum kusuru çalışmaları için geçerli değildir. Arka plan oranının yıldan yıla değiştiği görünen ASD veya nörogelişimsel spektrum bozuklukları gibi bir durum için bu argüman yersizdir.

İkinci olarak, gebelik sırasında SSRI kullanımına ilişkin çalışmalar, tutarlı bir sorun oranı göstermekte ve tüm çalışmalar meta-analiz edildiğinde risklerin ortadan kalktığını ortaya koymaktadır. Bazı gruplar, örneğin Motherisk grubu, verilerini paylaşmayı reddettiği için tüm çalışmaları analiz edemedik. 

Üçüncü olarak, depresyonun hem doğum kusurlarına hem de otizm spektrum bozukluğuna (OSB) neden olduğu ve hamile kadınlarda %15-20 oranında endemik olduğu iddia edilmektedir. Bu iddialar için sağlam bir kanıt olmadığına inanıyoruz. 

Dördüncü olarak, bu alanda yeterli ve iyi yürütülmüş çalışmaların olmadığı öne sürülmektedir. Bu ifade, randomize kontrollü çalışmaların (RCT) olmadığını ve okuyucunun yalnızca RCT'lerin bir antidepresanın doğum kusurlarına veya OSB'ye neden olup olmadığını gösterebileceği önermesini kabul edeceğini varsaymaktadır. Bizim görüşümüze göre bu görüş yanlıştır. RCT'ler, diğer epidemiyolojik çalışmalar kadar yanlış sonuçlar verebilir. Neler olduğunu belirlemek için hem epidemiyolojik hem de biyolojik verileri dikkate alan değerlendirmelere ihtiyaç duyulacaktır. Ancak neler olup bittiği iyi anlaşıldığında uygun bir RCT tasarlanabilir. 

Son olarak, çalışmaların çoğundan alıntı yapılan sonuçların, tedavi gören ve görmeyen kadınlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermediği iddia edilmektedir. Bazıları için, risk artışı anlamlı değilse, aslında riskte bir artış olmadığı görüşünü benimserler. Bu, alanda en yaygın kabul gören görüş değildir. Meta-analizlerin görsel grafikleri bu noktayı açıkça göstermektedir.

5. Genel kanı (çözüm)... 

ASD (OSB "otizm spektrum bozukluğu") şu anda belirsiz bir varlıktır ve klasik otizmde bazı kökleri vardır, ancak artık eskiden öğrenme güçlüğü veya gelişimsel gecikme olarak adlandırılan alanları da kapsıyor gibi görünmektedir. 

Bu spektrumda, serotonin geri alımını engelleyici ilaçların alınmasının daha kötü sonuçlara yol açabileceğine dair kanıtlar vardır, ancak şu anda en olası mekanizmalar konusunda çok az netlik bulunmaktadır. Bu alanda daha fazla ilerleme, klinik fenotipler açısından daha fazla hassasiyet ve doğum kusurları için yapılan cerrahi müdahaleler veya gebelikte alkol alımı gibi araya giren değişkenleri kontrol etme çabalarını gerektirecektir. Bu alan, kapsamlı gebelik kayıtlarının kurulmasını gerektirmektedir. (...)" (2)

"Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerinin Kullanımı ve Büyük Doğumsal Bozukluklar: Embriyonik Gelişimde Serotoninin Önemi ve Serotonin İnhibisyonunun Doğumsal Bozuklukların Oluşumuna Etkisi
Özet... Biyoelektrik sinyalleme, birçok hücre tipinde nörotransmitter yolları aracılığıyla iletilir. Biyoelektrik kontrol mekanizmalarının temel aracılarından biri, geniş bir bloke edici ilaç sınıfı (seçici serotonin geri alım inhibitörleri [SSRI'lar "selective serotonin reuptake inhibitors"]) tarafından hedeflenen serotonin ve taşıyıcısı SERT'tir. 

Gebelik döneminde SSRI kullanımının çoklu malformasyon riskini artırdığını gösteren çalışmalar birikmektedir, ancak SSRI'ların bir sınıf olarak bu malformasyonları oluşturma potansiyeline sahip olup olmadığı konusunda tartışmalar devam etmektedir. 

Bu derleme, serotoninin embriyonik gelişim için önemini; erken gebelik döneminde serotonin inhibisyonunun, insan gebeliklerinde meydana geldiği gösterilen çeşitli malformasyonların oluşumu üzerindeki etkisini; hafif ila orta derecede depresyonlu hamile kadın popülasyonlarında (ki bu, hamile depresyonlu kadınların çoğunluğunu kapsar) gebelik sırasında SSRI kullanımının risklerinin faydalarından daha fazla olduğunu; ve insan gebeliklerinde görülen malformasyonların, SSRI'ların bilinen etki mekanizmalarıyla tutarlı bir malformasyon modeli oluşturduğunu vurgulamaktadır. SSRI'ların gelişimi etkileyebileceği en az üç mekanizma sunuyoruz. Bu çalışmalar, temel biyoelektrik ve nörotransmitter mekanizmalarının biyotıp için önemini vurgulamaktadır.

Giriş... Teratojenler, embriyonik gelişimi değiştiren veya engelleyen ve embriyoda veya fetüste malformasyonlara, ölüme, büyüme geriliğine veya fonksiyonel yetersizliklere yol açan faktörlerdir. İlaçların insanlarda teratojen olarak etki edebileceği, tıp ve bilim camiaları tarafından 50 yılı aşkın süredir kabul edilmektedir. Talidomid, retinoik asit ve antiepileptikler gibi maddeler, epidemiyolojik yöntemler, prensipler ve kriterlerle gösterildiği gibi teratojen bileşiklerdir. 

Son epidemiyolojik araştırmalar, en yaygın kullanılan antidepresan sınıfı olan seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar), serotonin veya 5-hidroksitriptaminin (5-HT) serotonin taşıyıcısı (SERT veya 5-HTT) tarafından geri alımını engelleyen ortak mekanizmalarıyla, kendiliğinden düşük, büyük doğumsal malformasyonlar, intrauterin büyüme geriliği, prematürelik ve bilişsel gecikme riskini artırdığını göstermiştir.

Gebelik sırasında SSRI kullanımına bağlı olarak büyük doğumsal malformasyon riskini gösteren verilerin birikmesinin yanı sıra, bu ilaçların depresyon tedavisindeki etkinliği de sorgulanmaktadır. Örneğin, gebelik sırasında artan maternal metabolizma nedeniyle, gebelik öncesi aynı etkinliği korumak için SSRI ilaç dozunun artırılması gerekir. Ancak, kanıtlar, kadınların çoğunun gebelik teşhisi konulduktan sonra SSRI dozlarını koruduğunu veya azalttığını göstermektedir. Bu nedenle, gebelik öncesinde SSRI kullanımının faydaları varsa, gebelik sırasında bu durum artık geçerli değildir. Ayrıca, depresyonlu kadınların çoğu orta derecede depresyondadır ve egzersiz veya psikoterapinin artık ilaç almanın etkili alternatifleri olduğu bilindiğinden, bu popülasyonda SSRI kullanmanın doğmamış çocuk için riski faydalarından daha ağır basmaktadır.

Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)'nın Yerleşik Farmakolojik Sınıfına göre, SSRI'lar yerleşik bir farmakolojik sınıftır çünkü hepsinin aynı etki mekanizması vardır; bu mekanizma, SERT tarafından 5-HT geri alımını inhibe ederek nörotransmitterin hücre dışı konsantrasyonlarını artırmaktır. Bu kriterlere göre, sertralin, paroksetin, sitalopram, essitalopram ve fluoksetin ilaçları bu yerleşik farmakolojik sınıfa aittir. Aslında, güçlü serotonin geri alımını inhibe edici etkiye sahip tüm ilaçlar bir sınıf oluşturur; buna SSRI'lar, venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin ve klomipramin de dahildir. 

Bu inceleme, SSRI'ların gebelik sırasında fetüs üzerindeki etkileri ve 5-HT'nin normal embriyonik gelişimdeki rolü ile ilgili mevcut kanıtları sunmaktadır. SSRI'ların gelişimi etkileyebileceği en az üç mekanizma türü öne sürüyoruz (Şekil 1): embriyonik dokulardaki endojen serotonin seviyelerinin değiştirilmesi, elektrojeneik iyon kanallarının modülasyonu yoluyla gelişimsel sinyalleşmenin değiştirilmesi ve kalsiyum sinyal yollarının bozulması. Ayrıca, anne depresyonunun etkisi ve SSRI'ların hamile kadınlarda depresyonu önlemede veya tedavi etmede etkinliği ve riski tartışılmaktadır. Doğurganlık çağındaki kadınlarda depresyon ve ilgili durumların tedavisinde SSRI reçete edilmesinin güvenliği, doğmamış çocuk için potansiyel olarak ciddi sonuçlar göz önüne alındığında, halk sağlığı açısından son derece önemlidir.

RESIM:
-SSRI's way.JPG

Resim Yazısı :ŞEKİL 1. SSRI'ların gelişimi etkileyebileceği üç mekanizma türü. SSRI'lar, seçici serotonin geri alım inhibitörleridir.
-----------

Serotoninin Normal Embriyonik Gelişim İçin Önemi...

Serotonin sadece bir nörotransmitter değil, aynı zamanda embriyogenez sırasında birçok hücre tipi arasında hücreler arası iletişim için son derece önemli bir araçtır. Sinir sisteminin düzenlenmesindeki rollerine ek olarak, çeşitli gelişimsel olaylarda da rol oynadığı düşünülmektedir. Serotoninin embriyogenezdeki rolüne ilişkin verilerin çoğu, etik nedenlerle insan embriyolarında mümkün olmayan kesin fonksiyonel deneylerin yapılabildiği model sistemlerden elde edilmektedir. 

Hücre biyolojisinin ve gelişimsel yolların temel mekanizmalarının omurgalı türler arasında oldukça korunduğu akılda tutulmalıdır; bu nedenle mayadan meyve sineğine ve kurbağaya kadar organizmalar, insan biyotıbbında (doğum kusurları, kök hücre biyolojisi ve kanser dahil) birçok çığır açıcı gelişmeye katkıda bulunmuştur. Kemirgen ve tavşan gibi memeliler ile Xenopus (kurbağa), civciv ve zebra balığı gibi memeli olmayan hayvanlar da dahil olmak üzere çeşitli hayvan modelleri, normal gelişim için gerekli olan bireysel hücre davranışlarını düzenleyen ortak ve evrimsel olarak eski mekanizmalar hakkında hayati bilgiler sağlamaktadır.

Embriyonun serotonin havuzu iki kaynaktan gelir: zigotik ve maternal. Memeli embriyoları, sinir sistemi ortaya çıkmadan çok önce, kendi serotoninlerini üretirler. Örneğin, fare embriyonik kök hücreleri 5-HT sentezler ve hem 5-HT hem de SERT birçok türün oositlerinde ve bölünme evresindeki embriyolarında bulunur. Dahası, anne tarafından üretilen serotonin, plasental alım ve taşıma yoluyla gelişmekte olan embriyoya aktarılır. 

Son çalışmalar, serotoninin önemli bir sinyal molekülü olduğunu ve embriyogenez sırasında hücreler arasında iletişim için bir ortam olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, uygun sinyalleme, hassas bir denge ve belirli yerlerde serotoninin doğru konsantrasyonlarını gerektirir. Kandaki toplam 5-HT seviyeleri, bu tür sinyallemedeki dengesizlikleri tespit etmek için yeterli değildir, çünkü ilgili seviyeler embriyodaki önemli hücre tiplerinin içinde ve bitişiğinde bulunur, maternal veya fetal dolaşımda değil. 

SSRI'ların plasentayı kolayca geçmesi ve bu ilaçların 5-HT'nin hücre dışı konsantrasyonlarını değiştirmek üzere tasarlanmış olması, nörotransmitterin bu hassas dengelerini ve dolayısıyla sinyal molekülü olarak işlev görme yeteneğini bozmak için bir zemin oluşturmaktadır.

Serotonin iki temel modda sinyal verir. Hücre dışı modda (Şekil 2A), 5-HT, dış bölgelerden difüzyon yoluyla hedef hücrelerin yüzeyine ulaşır ve yedi hücre dışı serotonin reseptöründen herhangi birini aktive eder. Serotonin kaynağı uzak hücre tipleri olabilir²⁹ veya aynı hücre tarafından salgılanıp alınabilir (otokrin sinyalleme). Hücre içi modda (Şekil 2B), serotonin, SERT aracılı ithalat yoluyla veya komşu hücrelerle aralık bağlantı kanalları yoluyla hücre içine ulaşır. Hücre içi serotonin seviyeleri, hücre bölünmesini, sitoskeletal dinamikleri, ikincil habercileri (adenilat siklaz ve histon deasetilaz) ve gelişimsel gen ekspresyonunu kontrol eder. Bu, Mad3 ve 5-HT-R2 dahil olmak üzere hücre içi serotonin bağlayıcı proteinlere bağlanma ve çeşitli önemli moleküllerin serotonilasyonu yoluyla gerçekleşir.

Gelişimsel serotonin sinyallemesi, bir dizi şekillenme olayına katılır. Bunlardan biri, vücut organlarının yanallığının - iç organların ve kalbin değişmez konumlanmasının - kurulmasıdır. Tutarlı sol-sağ (LR) asimetrisi, amfibilerde, sürüngenlerde, kuşlarda, balıklarda ve memelilerde oldukça korunmuş bir özelliktir; bunların tümü kalplerini ve iç organlarını aynı yerleşim ve morfoloji eğilimleriyle yönlendirir. 

Aslında, yanallığı kurmak için en temel hücre sinyalleri, bitkiler, nematodlar, kurbağalar ve insanlar da dahil olmak üzere birçok farklı tür arasında korunmuştur. Bu koruma önemlidir çünkü LR asimetrisinin temel mekanizmalarının model organizmalarda kolayca incelenebileceği anlamına gelir. Yanallığı kurmada hatalar heterotaksiye neden olur ve hasta için ciddi tıbbi sonuçları olan önemli bir insan doğum kusurları sınıfını içerir.

Tavuk ve kurbağa modellerinde, serotonerjik sinyalleşmenin vücudun sol ve sağ taraflarının kimliklerini kazanması ve kalp, mide, karaciğer ve diğerleri gibi asimetrik organların doğru şekilde yönlenmesi için gerekli olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, serotonerjik sinyalleşme hücre çoğalmasını, hücre şeklinin ve hücre hareket kalıplarının düzenlenmesini, nörogenezi ve beyin şekillenmesini, kalp morfojenezini, göz gelişimini ve kraniyofasiyal morfojenezini kontrol eder.

SSRI'lar, ektoplasental koni (kemirgenlerde erken plasenta) ve plasenta tarafından 5-HT alımını bloke edebilir. Önemli olarak, serotonini hücre zarları boyunca taşıyan bir membran proteini olan SERT, hem hücre içinde hem de hücre dışında serotonin kullanılabilirliğinin önemli bir düzenleyicisi olarak görev yapar. SERT'i bloke eden bileşikler için "geri alım inhibitörü" adı, serotoninin hücrelere taşınmasına odaklanmasına rağmen, SERT aynı zamanda çevredeki hücrelere serotonin kaynağı sağlamak için ters yönde de çalışabilir. Bu süreç, belirli kök hücre türevlerinin düzenlenmesinde kilit öneme sahiptir. 

Bu nedenle, SSRI'lar, hücre dışı serotonine bağlı mekanizmaları (plazma membran reseptör tipleri 1-7 aracılığıyla) ve hücre içi serotonine bağlı mekanizmaları (HDAC1 yoluyla epigenetik işaretleme ve diğer sinyal moleküllerinin serotonilasyonu) etkiler. Sadece olgun sinir sistemi değil, birçok erken embriyonik hücre de serotonini sinyal iletici olarak kullanır. Dolayısıyla, tasarım ve amaç gereği, SSRI sınıfındaki ilaçların herhangi biri bu kilit molekülün konsantrasyonlarını ve dolayısıyla normal embriyogenezin tamamlanması için gerekli olan 5-HT'ye bağlı sinyalleşmeyi derinden etkileyecektir.

Biyoelektrik: Serotonerjik Yollara Ek Olarak SSRI'lar İçin Teratojenik Bir Mekanizma...

SSRI'ların, SERT ve serotonin seviyeleri üzerindeki birincil etkilerinden farklı olarak, embriyogenezi bozabilecek başka bir etki mekanizması daha vardır. Birçok çalışma, SSRI'ların memeli hücrelerinde sodyum, klorür ve potasyum kanalları da dahil olmak üzere çok sayıda iyon kanalına bağlanabildiğini ve bunların aktivitesini modüle edebildiğini göstermiştir. 

Bu kanallara bağlanma, doğum kusurlarının kökeniyle ilgilidir çünkü serotonerjik sinyalizasyon gibi iyon kanalı aktivitesi, yalnızca sinir sisteminin bir fonksiyonu değil, aynı zamanda birçok organ sisteminin embriyonik morfojenezinde hücre süreçlerini koordine eden önemli bir mekanizmadır. 

Gelişimsel biyoelektrik üzerine yapılan veriler, iyon kanallarının kalp, uzuv, beyin, göz ve yüzün oluşumunu düzenleyen hassas bir şekilde desenlenmiş endojen elektrik alanları ve voltaj gradyanları oluşturduğunu ortaya koymaktadır. 

İnsanlarda görülen kanalopatiler (biyoelektrik sinyallemeyi bozan mutasyonlar), iyon kanallarının bozulmasının Andersen-Tawil sendromu, ürogenital malformasyonlar, Angelman sendromu, Beckwith-Wiedemann sendromu ve yüz, kalp, merkezi sinir sistemi ve boyun kusurları da dahil olmak üzere doğum kusurlarının oluşumunda nasıl rol oynayabileceğini ortaya koymuştur. 

Son zamanlarda Gelb ve çalışma arkadaşları, SSRI'lar tarafından doğrudan modifiye edilen bazı kanalları da içeren çok sayıda iyon kanalı mutasyonu keşfettiler; bu mutasyonlar, fare embriyolarında kalp (kurbağalarda daha önceki çalışmalarda öngörülen lateralite kusurları da dahil) ve uzuv doğum kusurlarına yol açmaktadır. Bu veriler, kurbağa modellerinden elde edilen sonuçların memeli gelişimine doğrudan uygulanabilir olduğunu açıkça doğrulamaktadır.

Transmembran dinlenme potansiyelleri (belirli iyon kanalları tarafından belirlenir), in vivo olarak çeşitli somatik ve kök hücre popülasyonlarında proliferasyon ve farklılaşmayı düzenler. 

SSRI'ların sodyum, potasyum ve klorür iyon kanallarıyla bilinen etkileşimleri, fetüsün SSRI maruziyetinin, bireysel hücrelerin farklılaşmasını ve kendilerini doğru anatomik yapılarda düzenlemesini sağlayan ince ayarlı biyoelektrik sinyalleşmeyi bozma olasılığını düşündürmektedir. 

5-HT'nin, proliferasyon ve göç gibi genel hücre süreçleri üzerindeki etkileri yoluyla çeşitli organ sistemlerinin gelişimini potansiyel olarak düzenleyen bir sinyal molekülü olarak bu etkilerine dayanarak, SSRI'ların birden fazla doğum kusuruna nasıl neden olabileceğini anlamak kolaydır. Aslında, epidemiyolojik çalışmaların gösterdiği gibi, bu sonuç tam olarak meydana gelen şeydir. 

Buna karşılık, bu doğum kusurlarının çokluğu, herhangi bir tek kusurun görülme sıklığı düşük olabileceğinden, verileri "seyreltir" ve rahim içi ilaç maruziyeti ile teratojenite arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler belirlemeyi zorlaştırır. Ancak, SSRI'lara maruz kaldıktan sonra gözlemlenen kusurların "dizisi", ortak bir kökene sahip anormalliklerin tek bir sınıflandırmasını, dolayısıyla bir malformasyon modelini temsil edebilir.

Örneğin, daha önce belirtildiği gibi, 5-HT, insanlarda gebeliğin yaklaşık 14-16. günlerinde (gebelik sonrası) sol-sağ (LR) eksenini belirleyerek lateraliteyi oluşturmada önemli bir sinyal molekülüdür. Bu eksenin oluşumu normal gelişim için gereklidir ve SSRI'lar gibi ilaçların neden olabileceği bu süreçteki bozulmalar heterotaksiye yol açabilir. Bu duruma sahip bireylerde dalak, kalp, karaciğer ve bağırsak dahil olmak üzere organ sistemlerinin konumlanmasında anormallikler ve çok çeşitli doğum kusurları görülür. 

Lateralite sinyallemesindeki bozulmalara en duyarlı organ kalptir ve bu sinyalleme değiştiğinde, atriyal septal defekt, ventriküler septal defekt, çift çıkışlı sağ ventrikül, hipoplastik sol ventriküller, hipoplastik sağ ventriküller, Fallot tetralojisi, tek ventrikül, atriyal inversiyonlar ve izomerizmler, ventriküler inversiyonlar ve büyük arterlerin transpozisyonu dahil olmak üzere hemen hemen her tür kalp kusuru ortaya çıkabilir. Özellikle total anormal pulmoner venöz dönüş gibi vasküler kusurlar olmak üzere çeşitli başka kusurlar da ortaya çıkabilir. 

Ayrıca, en az 1990'ların ortalarından beri klinik literatürde belgelenmiş olan lateralite anormallikleri ile orta hat kusurları arasında bir bağlantı da vardır. Nöral tüp defektleri, yarık dudak ve damak, gastroschisis, omfalosel, anal atrezi ve stenoz ve kaudal disgenezi dahil olmak üzere her türlü orta hat kusuru, lateralite anormalliği olan hastalarda gözlemlenmiştir. 

Aslında, lateralite sinyallemesi bozulduğunda orta hat kusurları o kadar sık ​​görülür ki, bir hastanın orta hat kusuru varsa, orta hat kusuru olmayan hastalara kıyasla lateralite sorunu yaşama olasılığının 3 kat, genel popülasyona kıyasla ise 100 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir. 

Dahası, birçok hasta lateralite sorunları açısından özel olarak değerlendirilmediğinden, bu oranların muhtemelen eksik bildirildiği düşünülmektedir. Daha da önemlisi, orta hat kusurları olan bireylerin, orta hat malformasyonlarının birincil nedeni olarak bozulmuş lateralite sinyalleşmesine sahip olarak sınıflandırılabilmeleri için lateralite anormalliklerine ihtiyaç duymazlar.

Bu nokta, lateralite genlerinde bilinen mutasyonlara sahip aile üyeleri üzerinde yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu tür ailelerde, aile üyelerinin yüksek bir oranı, başka bir anormallik olmaksızın, sadece tek bir orta hat malformasyonu (örneğin yarık damak veya nöral tüp defekti) sergiler. Orta hat defektlerinin yaygın olmasının nedeni muhtemelen, gelişim ilerledikçe, ön-arka (kraniyo-kaudal), sırt-karın ve sol-sağ eksenleri de dahil olmak üzere farklı eksenlerin, farklı organ sistemlerinin kökenini ve konumunu belirlemede koordineli olması gerektiğinden kaynaklanmaktadır. 

Bu nedenle, sol-sağ eksen gibi bir eksen anormal ise, koordineli çabayı bozar ve bazıları hedef eksen üzerindeki etkilerle doğrudan ilişkili görünmeyebilecek çeşitli defektlere yol açar. Bu nedenle, bir orta hat defekti, lateralite sinyallemesindeki bir bozulma nedeniyle ortaya çıkabilir. 

Bu nedenle, SSRI'lar, 5-HT konsantrasyonlarını değiştirme ortak mekanizması ve gebeliğin 14-16. günlerinde LR eksenini kurmaktan sorumlu 5-HT sinyallemesini bozma ortak yolu aracılığıyla çeşitli doğum kusurlarına neden olabilir. Bu açıklama, anne karnında SSRI maruziyetinden sonra doğumda görülen görünüşte ilgisiz çeşitli kusurları kolayca açıklamaktadır.

SSRI'lar ve İnsanlarda Başlıca Doğuştan Gelen Malformasyonlar...

Gebelik sırasında depresif semptomlar yaygındır ve SSRI'lar hamile kadınların tedavisinde en sık kullanılan antidepresanlardır. Gebelik sırasında SSRI maruziyetinin gelişmekte olan fetüs üzerindeki olumsuz etkilerine ilişkin çalışmalar, çeşitli doğumsal malformasyon riskinde artış olduğunu göstermiştir, ancak çalışma sonuçları arasında tutarsızlıklar devam etmektedir. Bunlar, ilacın etkisi ve endikasyonun ilişkili olduğu ve tam olarak hesaba katılmadığı endikasyon yanlılığı veya maruziyet ve/veya sonuç değerlendirmesinin doğrulanmadığı yanlış sınıflandırma yanlılığı ile açıklanabilir. 

Gebelik sırasında SSRI kullanımı, çeşitli büyük doğumsal malformasyon riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. Bu, yeterli istatistiksel güce sahip, iyi tasarlanmış, geniş popülasyon tabanlı çalışmalarda tekrar tekrar gösterilmiştir. 

Nitekim, son 20 yılda, SSRI'ya intrauterin maruziyetle ilişkili malformasyon riskiyle ilgili veriler, - özellikle de 2005 yılında gebelik sırasında paroksetin maruziyetiyle ilişkili kalp kusurları riski konusunda uyarı yayınlandıktan sonra - birikmiştir. Risk büyüklüğü bir çalışmadan diğerine ve organ sistemleri arasında farklılık gösterse de, 1990'ların ortalarından itibaren insan gebeliğinde SSRI'lara maruz kalmanın büyük doğuştan malformasyon riskine ilişkin yeterli sinyallerin mevcut olduğu gerçeği değişmez.

Genel olarak, SSRI'lar bir sınıf olarak ve SSRI'ya özgü ilaçlar, gebelik sırasında büyük doğumsal malformasyon riskini en az %30 oranında artırır (%30-130 risk artışı); risk ayrıca doz artışıyla da artar, bu da doz-yanıt ilişkisini destekler ve gebelik sırasında daha uzun süreli kullanım, kümülatif etkiyle tutarlıdır. 

Bazı çalışmalar istatistiksel güçten yoksun olsa da, risk oranı tahminlerinin çoğu >1'dir ve bu da riskte bir artış olduğunu gösterir. Önyargı, karıştırıcı faktörler ve tesadüfi bulgular olasılığı dikkate alındıktan sonra bile, kanıta dayalı literatür, SSRI'lara bir sınıf olarak prenatal maruz kalmanın, kritik gelişim döneminde rahim içinde maruz kalan bebeklerde doğumsal malformasyon riskini artırdığını göstermektedir. 

Büyük malformasyonların nadir olduğu göz önüne alındığında, istatistiksel anlamlılıktan ziyade, bilinen etki mekanizmalarına sahip bulguların veya kusurların tekrarlanmasına daha fazla ağırlık verilmelidir; istatistiksel anlamlılık yalnızca maruz kalan vaka sayısına bağlıdır. 

SSRI'lar, genel olarak, gebelik sırasında kullanılmama durumuna kıyasla, büyük kalp anomalisi riskini en az %60 oranında artırmaktadır. Sertralin, fluoksetin, sitalopram, essitalopram ve paroksetin ile ilgili yayınlanmış hakemli kanıtlar, kalp anomalisi riskinde %9'luk bir artıştan, kullanmayanlara göre dört katından fazla bir artışa kadar tutarlı bir artış göstermektedir. Bazı kalp kusurları daha nadir olmakla birlikte, çok büyük bir örneklem büyüklüğü gerektireceğinden, elde edilmesi çok zor olacaktır; ancak bazı spesifik kalp kusurları türleri hakkında kanıtlar mevcuttur. 

Bu nedenle, SSRI'lar genel olarak ve gebelik sırasında SSRI'lara özgü ilaç kullanımı, atriyal ve ventriküler septal defektler, sağ ve sol ventriküler çıkış yolu tıkanıklığı, konotrunkal defektler, büyük arterlerin transpozisyonu, Fallot tetralojisi, pulmoner kapak stenozu ve patent duktus arteriyozus riskinde artışla ilişkilendirilmiştir.

SSRI'ların kraniosinostoz riskini de artırdığı gösterilmiştir (olasılık oranları 1,94 ile 2,5 arasında değişmektedir). Alwan ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, kraniosinostozun gelişimi için kritik dönemin ilk trimesterin ötesine uzanabileceği ve ikinci ve üçüncü trimesterde SSRI'lara maruz kalmanın riskte %90'lık bir artışa yol açtığı tahmin edilmiştir. Ancak Berard ve ark. , gebeliğin herhangi bir döneminde maruz kalmanın bulguları değiştirmediğini göstermiştir. 

SSRI'lar ayrıca gastrointestinal defektler (omfalosel, gastroschisis, özofagus atrezisi, anal atrezisi, hipertrofik pilor stenozu ve vezikoüreteral reflü); nöral tüp defektleri (anensefali ve spina bifida); damaklı veya damaksız yarık dudak; uzuv defektleri; ve diyafram fıtığı, hipospadias, inmemiş testis ve kistik böbrek hastalığı gibi diğer defektlerin riskini de artırır. Tüm bu fenotipler, bozulmuş serotonerjik, biyoelektrik ve kalsiyum sinyallemesinin potansiyel sonuçlarıdır. 

Ayrıca, SSRI'ların bir sınıf olarak yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini en az iki katına çıkardığına dair tutarlı kanıtlar mevcuttur. Son olarak, SSRI'ların bir sınıf olarak ve tüm SSRI'lara özgü ilaçların kendiliğinden düşük riskini artırdığı bulunmuştur. Ciddi malformasyonlu embriyoların çoğunlukla düşükle sonuçlandığı göz önüne alındığında, bu durum, antidepresanların kusurların oluşumu üzerindeki gerçek etkisinin, doğuma kadar hayatta kalan embriyoların incelenmesinden anlaşılabilecek olandan çok daha yüksek olduğunu düşündürmektedir. 

Özetle, SSRI'lar ayrı ayrı veya bir sınıf olarak ele alındığında, çalışmalarda bildirilen farklı etki büyüklükleri dikkate alındıktan sonra bile, genel olarak büyük konjenital malformasyon riskini ve özellikle büyük organ sistemi malformasyon riskini sürekli olarak artırdığı gösterilmiştir. Doğumda gözlemlenen kusurların benzer embriyonik kökenleri vardır ve daha önce açıklandığı gibi bir malformasyon modeli olarak kabul edilebilir.

Depresyonun Rolü...

Gebelik öncesi ruh sağlığı sorunlarına ilişkin son incelemeler, hamile kadınların %35'inde depresif belirtiler olduğunu ve bunların %10'unun depresyonda olduğunu iddia etmektedir. Bu formülasyondaki sorunlardan biri, belirtilere sahip olmanın, hatta depresyon için operasyonel kriterlerin her birini karşılamanın, kişinin mutlaka depresyonda olduğu anlamına gelmemesidir. Major depresyonun yaygınlık oranı, rutin olarak bildirilen %10-15'ten ziyade, gebeliğin ilk üç aylık döneminin sonunda %3,8, ikinci üç aylık döneminin sonunda %4,9 ve üçüncü üç aylık döneminin sonunda %3,1'dir. 

Gebelik öncesi depresyonun tedavi edilmesi yönündeki argümanlar öne sürülürken, tedavi edilmeyen depresyonun sigara, alkol ve uyuşturucu kullanımına, yetersiz öz bakıma, intihara ve doğum sonrası depresyona yol açtığı belirtilmektedir. Ayrıca, tedavi edilmeyen depresyonun fetüs üzerinde doğrudan toksik bir etkisi olabileceği de ima edilmektedir. Son olarak, çocuğun daha sonraki yaşamındaki gelişimine olan etkilerine işaret edilerek, bunların önemli ve zararlı olduğu savunulmaktadır. 

Gebelik depresyonunun fetüs üzerinde bilinen doğrudan toksik etkileri yoktur. Hamile kadınları etkileyen yaygın sinir sistemi bozukluklarının çoğuna bağlı olarak fetüsü etkileyebilecek bilinen bir endokrin değişikliği yoktur. Gebelik sırasında anne depresyonu, doğumsal malformasyon riskiyle ilişkili değildir, dolayısıyla malformasyonlar için bir risk faktörü değildir. Ancak, sigara içme, alkol kullanımı ve folik asit eksikliği gibi anne depresyonuyla ilişkili yaşam tarzlarının, büyük doğumsal malformasyonların oluşumunda rol oynadığı öne sürülmüştür. Bu nedenle, anne depresyonu genellikle ilişkili yaşam tarzlarının bir göstergesi olarak kullanılır.

Gebelik sırasında depresyon yaşayan annelerin, doğum sonrası depresyon riski daha yüksektir ve doğumdan sonra anne-çocuk bağlanması daha düşüktür. Eğer doğum öncesi depresyon doğum sonrası depresyona yol açarsa, fetüs için risk oluşturmadan o dönemde depresif bozukluğu yoğun bir şekilde tedavi etme fırsatı her zaman vardır. Bununla birlikte, gebelik sırasında depresyon izlenmeli ve uygun tedavi (egzersiz ve psikoterapi) düşünülmelidir. 

   "Ayrıca, SSRI'lar doğum sonrası dönemde kullanıldığında anne sütüne geçer ve bu nedenle bu zaman diliminde yenidoğanları etkileme potansiyeline sahiptir."

Gebelik Sırasında SSRI'ların Etkinliği...

SSRI'ların ortaya çıkışına kadar, genel olarak depresyon terimi, günümüzde majör depresif bozukluk (MDD "major depressive disorder") olarak adlandırılan durumdan daha ciddi bir durumu ifade ediyordu. Bu daha ciddi durum başlangıçta melankoli olarak adlandırılıyordu, daha sonra endojen depresyon haline geldi. Bu tür klasik veya şiddetli depresif bozuklukların tedavi edilmemesinin riskleri hakkında çok az şey biliyoruz. 

Melankoli, hamile kadınlarda veya doğurganlık çağındaki kadınlarda son derece nadirdir. SSRI'lar, bu durumların tedavisinde etkili olmadıkları için klasik veya şiddetli depresif bozukluklar için verilmez. Bu ilaçlar, daha şiddetli depresif bozukluklar için klomipramin gibi eski antidepresanlardan daha az etkilidir. 

SSRI'lar, anksiyete ve depresif semptomları olan kadınlar için pazarlanmakta ve verilmektedir. SSRI tedavisinin etkinliği veya verimliliğine ilişkin kanıtların yetersizliği ve çok sayıda çalışmanın bu ilaçların embriyonik ve fetal gelişim üzerindeki zararlı etkilerini belgelediği gerçeği, hamile kadınlar için ilaç tedavisine başvurmanın ikincil bir seçenek olarak kalması şartıyla, alternatif farmakolojik olmayan müdahalelerin önerilmesini zorunlu kılmaktadır. 

   "Şu anda, "egzersiz veya psikoterapi" gibi etkinliği kanıtlanmış farmakolojik olmayan tedavilere çok az önem verilmektedir."

2006 yılında FDA, tüm SSRI'lar dahil olmak üzere antidepresanların yetişkinler üzerinde yapılan çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak intihar eğilimiyle ilgili uyarılar konusunda duruşmalar düzenledi. Bu çalışmalar toplamda yaklaşık 100.000 hastayı kapsıyordu ve bunların 50.000'den fazlası depresyon hastasıydı. 

İntihar eylemleri sorusunun yanı sıra, son 15-20 yıldır MDD için yapılan tüm kısa süreli plasebo kontrollü yetişkin çalışmalarından elde edilen veriler, genel olarak antidepresanların minimal etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. 

Tüm randomize çalışmalardan elde edilen veriler birleştirildiğinde, her 10 hastadan 5'i ilaçlara yanıt verirken, aynı çalışmalarda her 10 hastadan 4'ü plaseboya yanıt vermektedir. Bu nedenle, tedaviye alınan her 10 hastadan sadece 1'i ilaca özel olarak yanıt verirken, 10 hastadan 5'i ya yanıt vermez ya da olumsuz yanıt verir. Yüksek plasebo yanıtı, birçok durumda depresif bozuklukların doğal seyrinin kendiliğinden düzeldiği anlamına gelir; diğer durumlarda ise diyet ve hijyen etkili tedaviler sağlayabilir veya hastanın doktorundan evde veya işte sorunları çözmeye yardımcı olacak destek sorunu giderebilir. 

Bu nedenle, kanıta dayalı bulgular, sadece hamile hastalar için değil, tüm durumlarda SSRI'ların depresyon için etkili bir tedavi protokolü olmadığını ve yalnızca muhafazakar bir yaklaşıma yanıt vermeyen hastalar için kullanılması gerektiğini göstermektedir. Ayrıca, etkinlik ve bebeklere zarar verme potansiyeli ile ilgili konular hamile kadınlara açıkça anlatılmalı, böylece alternatif bir tedavi seçebilsinler.

Gebelik döneminde ortaya çıkan belirli bir depresyon veya anksiyete durumunun, sadece izleme önlemleri yerine aktif tedavi gerektirdiğine karar verilmesi halinde, bu şiddet seviyesinde ilaç tedavisi kadar etkili olan kişilerarası terapi (KPT /IPT "interpersonal therapy") ve bilişsel davranışçı terapi (cognitive behavioral therapy) gibi tedaviler düşünülebilir. 

Gerçekten de, gebelik sırasında görülen sinirsel durumlarla ilişkili sosyal faktörlerin rolü göz önüne alındığında, doğum sonrası depresyon tedavisi olarak ortaya çıkan KPT, gebelik öncesi bozukluklar için özellikle uygun görünmektedir. Orta ila şiddetli veya melankolik depresif bozukluklar için, Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE "National Institute for Health and Clinical Excellence") tarafından yayınlananlar gibi kılavuzlar, SSRI'lar yerine trisiklik antidepresanları önermektedir.

Genel kanı (çözüm)...

Bradford Hill kriterleri, bir maruziyet ile bir sonuç arasındaki nedenselliği değerlendirmede faydalıdır. Bu kriterler nedenselliği değerlendirmek için kullanılsa da, genel nedenselliği belirlemek için hepsinin karşılanması gerekmez. 

Kanıtlar, gebelik sırasında SSRI kullanımının embriyonik evre ve organogenez sırasında temel olayları kesintiye uğrattığını ve/veya bozduğunu, bunun da kendiliğinden düşükler ve büyük doğumsal malformasyonlara neden olan bir olaylar zincirini başlattığını göstermektedir. 

İnsanlardaki epidemiyolojik kanıtlar tutarlıdır ve bulgular farklı hasta popülasyonlarında tekrarlanmıştır; ayrıca doz-yanıt ilişkisi de kurulmuştur. Tüm malformasyonların benzer embriyonik kökenlere sahip olduğu ve dolayısıyla bir malformasyon modeli gösterdiği belirlenmiştir. 

Mekanistik veriler, birçok embriyonik organ sisteminin şekillenmesi için çok önemli olduğu bilinen üç ana yolun (serotonerjik sinyalizasyon, biyoelektrik sinyalizasyon ve kalsiyum sinyalizasyonu) SSRI'lar tarafından bozulabileceğini açıkça göstermektedir. Bu yolların embriyogenez sırasında hücre davranışını ve çoklu desenleme sistemlerini düzenlemedeki önemi, SSRI'ların doğum kusurlarına neden olma potansiyeline sahip olduğunu açıkça göstermektedir. 

Tüm SSRI'ların benzer bir etki mekanizmasına sahip olduğu göz önüne alındığında, bunlar gelişim üzerinde aynı olumsuz etkileri üreten bir bileşik sınıfı olarak değerlendirilmelidir.

Anne depresyonunun büyük doğumsal malformasyon riskini artırdığı gösterilmemiştir. Depresyonlu hamile kadınların çoğunda SSRI'ların etkisiz olduğu hafif ila orta derecede depresyon vardır. Şu anda, risk-fayda oranı gebelik sırasında SSRI kullanımını desteklememektedir. Depresyonun izlenmesi önemlidir, ancak egzersiz veya psikoterapi gibi farmakolojik olmayan tedaviler, gebelik döneminde ilk basamak tedavi olarak düşünülmelidir. 

Daha geniş anlamda, iyon kanalı aracılı sinyalizasyon ile gelişim sırasında işleyen nörotransmitter iletim adımları arasındaki sıkı ilişki nedeniyle, SSRI'lar hakkındaki mekanistik ve epidemiyolojik veriler, gelişimsel biyoelektrik ve biyotıp alanındaki temel çalışmalar arasındaki etkileşimin birincil örneğini oluşturmaktadır. (...)" (3)

"Gebelik döneminde SSRI kullanımı ve otizm spektrum bozukluğu veya gelişimsel gecikme yaşayan çocuklar
Özet... Amaç: Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) doğum öncesi kullanımının otizm spektrum bozuklukları (OSB /ASD "utism spectrum disorders") ve diğer gelişimsel gecikmeler (GG /DD "developmental delays") olasılığı ile ilişkilerini incelemek.

Yöntemler: Toplam 966 anne-çocuk çifti (492 OSB, 154 GD, 320 tipik gelişim [TD " typical development"]) değerlendirildi. Bu çiftler, popülasyon tabanlı bir vaka-kontrol çalışması olan Çocukluk Çağı Otizm Riskleri Genetik ve Çevre (CHARGE "Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment") Çalışması'ndan elde edildi. Gelişimsel durum, standartlaştırılmış ölçümlerle doğrulandı. Biyolojik annelerle yapılan görüşmelerde doğum öncesi SSRI kullanımı, anne ruh sağlığı geçmişi ve sosyodemografik bilgiler belirlendi.

Sonuçlar: Genel olarak, doğum öncesi SSRI maruziyetinin yaygınlığı tipik gelişim gösteren (TD) çocuklarda en düşüktü (%3,4), ancak otizm spektrum bozukluğu (ASD) (%5,9) veya gelişimsel gecikme (DD) (%5,2) olan çocuklardan anlamlı derecede farklı değildi. Erkek çocuklarda, doğum öncesi SSRI maruziyeti, TD'li çocuklara kıyasla ASD'li çocuklarda neredeyse 3 kat daha fazlaydı (düzeltilmiş olasılık oranı [OR]: 2,91; %95 güven aralığı [CI]: 1,07-7,93); en güçlü ilişki ilk üç aylık dönemdeki maruziyetle ortaya çıktı (OR: 3,22; %95 CI: 1,17-8,84). Maruziyet, gelişimsel gecikme gösteren (DD) erkek çocuklarda da yüksekti (OR: 3,39; %95 CI: 0,98-11,75) ve üçüncü üç aylık dönemde en güçlüydü (OR: 4,98; %95 CI: 1,20-20,62). Bulgular, anksiyete veya duygu durum bozukluğu öyküsü olan anneler arasında da benzerdi. 

Genel kanı (çözüm): Erkek çocuklarda, doğum öncesi SSRI maruziyeti, otizm spektrum bozukluğu (ASD) veya gelişimsel gecikmeye (DD) yatkınlığı artırabilir. SSRI'lar ve ASD üzerine yayınlanmış çalışmalardan elde edilen bulgular tutarsız olmaya devam etmektedir. 

Potansiyel hatırlama yanlılığı ve endikasyona bağlı kalıntı karışıklık endişe kaynağıdır. DD sonuçlarını tekrarlamak için daha büyük örneklemlere ihtiyaç vardır. Anne depresyonunun kendisi fetüs için risk taşıdığından, doğum öncesi SSRI kullanımının faydaları potansiyel zararlara karşı dikkatlice tartılmalıdır. (...)" (4)

"Doğum öncesi antidepresan maruziyetinin yenidoğan adaptasyonuna etkisi: sistematik inceleme ve meta-analiz
Özet... Amaç: Literatürde, gebelik sırasında antidepresan maruziyetinin bebek için potansiyel riskleri hakkında çelişkili raporlar bulunmaktadır. Bu sistematik inceleme ve meta-analiz, anne karnında antidepresanlara maruz kalan bebeklerin karşılaşabileceği riskleri (varsa) açıklığa kavuşturmak amacıyla yapılmıştır. Alt analizler, alandaki bilinen metodolojik sınırlamaları ele almaktadır.

Veri kaynakları: MEDLINE, EMBASE, CINAHL ve PsycINFO veritabanları, başlangıç ​​tarihlerinden Haziran 2010'a kadar taranmıştır. Depresif/duygudurum bozukluğu, gebelik/gebelik trimesterleri, antidepresan ilaçlar ve yenidoğan etkileri gibi çeşitli anahtar kelime kombinasyonları kullanılmıştır.

Çalışma seçimi: İngilizce dilindeki ve farmakolojik tedaviyle ilişkili olarak tanımlanan bir dizi belirtiyi (solunum güçlüğü ve titreme) veya bireysel klinik belirtileri (PNAS "poor neonatal adaptation syndrome") bildiren kohort ve vaka-kontrol çalışmaları seçilmiştir. İncelenen 3.074 özetten 735 makale elde edildi ve bu analize 12 makale dahil edildi.

Veri çıkarma: İki bağımsız hakem verileri çıkardı ve makalelerin kalitesini değerlendirdi.

Sonuçlar: Bebeklerde PNAS veya solunum güçlüğü ve titreme belirtilerini inceleyen on iki çalışma bulundu. Gebelik sırasında antidepresanlara maruz kalma ile PNAS'ın genel olarak ortaya çıkması arasında anlamlı bir ilişki vardı (olasılık oranı [OR] = 5,07; %95 CI, 3,25-7,90; P < 0,0001). Solunum güçlüğü (OR = 2,20; %95 CI, 1,81-2,66; P < 0,0001) ve titreme (OR = 7,89; %95 CI, 3,33-18,73; P < 0,0001) de antidepresan maruziyeti ile anlamlı şekilde ilişkiliydi. Solunum sonucu için, uygun örneklem kullanan çalışmaların OR'ları anlamlı derecede daha yüksekti (Q1 = 5,4, P = 0,020). Diğer moderatör analizlerinde herhangi bir farklılık bulunmadı. 

Genel kanı (çözüm): Gebelik sırasında antidepresan ilaçlara maruz kalan bebeklerde PNAS riskinde artış mevcuttur; solunum güçlüğü ve titreme de bu durumla ilişkilidir. Neonatologların yönetim konusunda hazırlıklı ve güncel olmaları gerekmektedir ve klinisyenler hastalarını bu risk konusunda bilgilendirmelidir. (...)" (5)

"Anne depresyonu, gebelikte antidepresan kullanımı ve bebeklerde Apgar puanları
Özet... Arka plan: Gebelik sırasında antidepresan kullanımı, bebeklerde düşük Apgar skoru ile ilişkilendirilmiştir, ancak altta yatan depresif bozukluğun bu ilişkiyi etkileyebileceği düşünülmektedir.

Amaçlar: Gebelik sırasında anne depresyonunun ve antidepresan kullanımının doğumdan 5 dakika sonraki düşük Apgar skorları (<7) üzerindeki etkilerini tahmin etmek.

Yöntem: 1996-2006 yılları arasında Danimarka'daki tüm hamile kadınlar üzerinde yapılan kayıt çalışması; Tıbbi Doğum Kaydı, Psikiyatri Merkezi Kaydı ve Ulusal Reçete Veritabanından elde edilen ulusal düzeydeki bireyselleştirilmiş verileri bir araya getirmektedir.

Sonuçlar: Gebelik sırasında antidepresanlara maruz kalan bebeklerde düşük Apgar skoru oranı artmıştır (olasılık oranı (OR) = 1,72, %95 CI 1,34-2,20). Bu artış sadece seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI) maruz kalan bebeklerde bulunmuştur (OR = 1,96, %95 CI 1,52-2,54), daha yeni (OR = 0,83, %95 CI 0,40-1,74) veya daha eski antidepresanlara maruz kalanlarda ise bulunmamıştır (OR = 0,53, %95 CI 0,19-1,45). Gebelik öncesi veya sırasında anne depresyonu, antidepresan reçetesi olmaksızın, düşük Apgar skoru ile ilişkili bulunmamıştır (OR = 0,44, %95 CI 0,11-1,74). Gebelik öncesinde sadece antidepresan kullanan kadınlarda, depresyon durumundan bağımsız olarak, sonraki gebeliklerinde düşük Apgar skoru oranında artış gözlenmemiştir.

Genel kanı (çözüm): Gebelik sırasında SSRI kullanımı, anne depresyonundan bağımsız olarak düşük Apgar skoru riskini artırmaktadır. (...)" (6)

"Gebelikte antidepresan kullanımı ile erken doğum ve düşük doğum ağırlığı riski arasındaki ilişkiye dair bir meta-analiz
Özet... Amaçlar: Gebelik sırasında antidepresan kullanımının düşük doğum ağırlığı (DD /LBW "low birth weight") ve erken doğum (YD /PTB "preterm birth") ile ilişkisini incelemek. 

Veri kaynakları ve çalışma seçimi: PubMed, CINAHL ve PsychINFO veri tabanlarından (başlangıç ​​tarihlerinden 1 Aralık 2012'ye kadar) İngilizce ve İngilizce olmayan dillerdeki makaleleri taradık. Aşağıdaki anahtar kelimeleri ve bunların kombinasyonlarını kullandık: antidepresan, seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI), gebelik, antenatal, prenatal, doğum ağırlığı, doğum ağırlığı, erken doğum, prematürite, gebelik yaşı, fetal büyüme kısıtlaması, intrauterin büyüme kısıtlaması ve gebelik yaşına göre küçük bebek. 

Yayınlanmış çalışmalar, gebelik sırasında antidepresan ilaç kullanımına maruz kalmayı incelemiş ve en az bir ilgi çekici doğum sonucu hakkında veri bildirmişse uygun kabul edildi: YD (<37 hafta gebelik) veya DD (<2500 g). İncelenen 222 çalışmadan 28 yayınlanmış çalışma seçim kriterlerini karşıladı.

Veri çıkarma: İki yazar, uygun çalışmalardan çalışma özelliklerini bağımsız olarak çıkardı.

Sonuçlar: Rastgele etkiler modelleri kullanılarak, gebelikte antidepresan kullanımı, düşük doğum ağırlığı (RR: 1,44, %95 güven aralığı (GA): 1,21-1,70) ve erken doğum (RR: 1,69, %95 GA: 1,52-1,88) ile anlamlı derecede ilişkili bulunmuştur. Çalışmalar tasarım, popülasyon, kontrol grupları ve yöntemler açısından büyük farklılıklar göstermiştir. İncelenen her iki sonuç için de I2 istatistiği ile ölçülen yüksek düzeyde heterojenite mevcuttu. 

Gebelik sırasında antidepresan maruziyeti ile olumsuz doğum sonuçları arasındaki ilişki, ilaç türü (SSRI vs. diğer veya karışık) veya çalışma tasarımı (prospektif vs. retrospektif) dikkate alındığında anlamlı derecede farklılık göstermemiştir. 

Kullanılan farklı kontrol durumu türleri (depresif, karışık veya depresif olmayan) için antidepresan maruziyeti ile erken doğum arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. 

Genel kanı (çözüm): Gebelik sırasında antidepresan kullanımı, düşük doğum ağırlığı ve erken doğum riskini önemli ölçüde artırmaktadır. (...)" (7)

"Gebelik öncesi dönemde antidepresan kullanımı ve teratojenite riskleri ile olumsuz gebelik sonuçları: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri dışındaki ilaçlar
GİRİŞ... Psikiyatrik rahatsızlıkları olan hamile kadınlar sıklıkla antidepresan ilaçlarla tedavi edilir. Örneğin, Avrupa'da hamile kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar, antidepresanların yaklaşık %3, Quebec'te %4 ve Amerika Birleşik Devletleri'nde %8 oranında kullanıldığını göstermiştir. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile karşılaştırıldığında, diğer antidepresanlar daha az sıklıkla kullanılmış ve incelenmiştir. 

Antidepresanlar plasentayı ve fetal kan-beyin bariyerini geçer. Bu nedenle, doğum öncesi maruz kalma, teratojenez, gebelik komplikasyonları (örneğin, gebelik kaybı [düşük] ve doğum sonrası kanama), erken doğum ve düşük doğum ağırlığı gibi potansiyel risklerin yanı sıra doğum sonrası etkileri (örneğin, yetersiz neonatal adaptasyon sendromu ve bozulmuş davranışsal gelişim) içerir. 

Bu konu, SSRI'lar dışındaki antidepresan ilaçların doğum öncesi kullanımına bağlı olabilecek potansiyel olumsuz sonuçları incelemektedir. Gebelik sırasında SSRI kullanımının potansiyel olumsuz etkileri, anne karnında SSRI veya serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerine maruz kalan bebeklerde doğum sonrası sonuçlar, teratoloji prensipleri, depresyonlu hamile hastalar için tedavi seçimi, emziren kadınlarda antidepresanların güvenliği ve doğum sonrası depresyonun tedavisi ayrı ayrı ele alınmıştır. (...)" (8)

"Gebelik öncesi dönemde antidepresan kullanımı ve teratojenite ile olumsuz gebelik sonuçları riski: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri
GİRİŞ... Psikiyatrik rahatsızlıkları olan hamile hastalar sıklıkla antidepresan ilaçlarla tedavi edilir. Örneğin, Avrupa'da hamile hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, antidepresanların yaklaşık %3 oranında, Amerika Birleşik Devletleri'nde ise %8 oranında kullanıldığını göstermiştir. 

En sık kullanılan ve üzerinde en çok çalışılan ilaçlar seçici serotonin geri alım inhibitörleridir (SSRI'lar "selective serotonin reuptake inhibitors"). SSRI'lar ve diğer antidepresanlar plasentayı ve fetal kan-beyin bariyerini geçer. Bu nedenle, doğum öncesi maruz kalma, teratojenite, olumsuz gebelik sonuçları ve doğum sonrası etkiler gibi potansiyel riskleri içerir. 

Bu konu, teratojenite, gebelik komplikasyonları ve diğer olumsuz sonuçlar da dahil olmak üzere, gebelik sırasında SSRI kullanımına bağlı olabilecek potansiyel olumsuz sonuçları gözden geçirmektedir. SSRI'lar dışındaki antidepresanların potansiyel olumsuz doğum öncesi etkileri, rahim içinde antidepresanlara maruz kalan bebeklerde doğum sonrası sonuçlar, teratoloji prensipleri, depresyonlu hamile hastalar için tedavi seçimi, emziren hastalarda antidepresanların güvenliği ve doğum sonrası depresyonun tedavisi ayrı olarak ele alınmıştır. (...)" (9)

"Anne Depresyonunun, Serotonin Geri Alım İnhibitörü Tedavisinin ve Eş Zamanlı Benzodiazepin Kullanımının Doğum Sonrası İlk Ay Boyunca Bebeklerin Nörobilişsel İşlevleri Üzerindeki Rolü
Özet... Amaç: Bu makalenin amacı, doğum sonrası ilk ayda, farmakolojik olarak tedavi edilmemiş maternal depresyon, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (topluca: SSRI'lar), eş zamanlı benzodiazepinlerle birlikte SSRI'lar (SSRI artı benzodiazepin) ve maternal depresyon veya ilaç tedavisi olmayan (maruz kalmama) bebeklerin nörodavranışsal gelişim seyrini sistematik olarak karşılaştırmaktır. 

Yöntem: Kadınlar (N=184), psikiyatrik tanıları, semptom şiddetini ve doğum öncesi ilaç kullanımını belirlemek için iki doğum öncesi zaman noktasında değerlendirildi. Bebekler, doğum sonrası ilk ay boyunca birden fazla zaman noktasında yapılandırılmış bir nörodavranışsal değerlendirme (Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi Ağı Nörodavranışsal Ölçeği "Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale") ile incelendi. Katılımcıların bir alt kümesinde plazma SSRI düzeyleri ile SSRI maruziyeti doğrulandı. Genel doğrusal karma modeller, demografik değişkenler ve depresyon şiddeti dikkate alınarak, nörobilişsel puanlardaki grup farklılıklarını zaman içinde incelemek için kullanıldı.

Sonuçlar: SSRI ve SSRI artı benzodiazepin gruplarındaki bebeklerde, doğum sonrası ilk ay boyunca daha düşük motor skorları ve daha fazla merkezi sinir sistemi stres belirtisi, ayrıca 14. günde daha düşük öz düzenleme ve daha yüksek uyarılma gözlemlendi. Depresyon grubundaki bebeklerde yenidoğan dönemi boyunca düşük uyarılma görüldü. Üç klinik grubun tümünde, uyku ve uyanıklık sırasında görsel ve işitsel uyaranlara verdikleri yanıtlarda, 30. günde maruz kalmayan gruba göre skorlarda giderek artan bir fark görüldü. SSRI artı benzodiazepin grubundaki bebekler, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi Ağı Nörodavranış Ölçeği'nde en olumsuz skorlara sahipti. 

Genel kanı (çözüm): Yenidoğan adaptasyon sendromu doğum sonrası ilk 2 hafta ile sınırlı değildi. Nörodavranışsal gelişim profili, SSRI maruziyeti için depresyonun tek başınaki durumundan farklıydı. Eş zamanlı benzodiazepin kullanımı, olumsuz davranışsal etkileri şiddetlendirebilir. (...)" (10)

"Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin kullanımı ve yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riski: Beş İskandinav ülkesinden popülasyon bazlı kohort çalışması
Özet... Amaç: Anne tarafından kullanılan seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini artırıp artırmadığını ve bu etkinin belirli SSRI'lar arasında farklılık gösterip göstermediğini değerlendirmek.

Tasarım: Ulusal sağlık kayıtlarından elde edilen verileri kullanan popülasyon tabanlı kohort çalışması.
Ortam: Danimarka, Finlandiya, İzlanda, Norveç ve İsveç, 1996-2007. 
Katılımcılar: 33. gebelik haftasından sonra doğan 1,6 milyondan fazla bebek. 

Ana sonuç ölçütleri: Gebelik sırasında SSRI'lara erken ve geç maruz kalma ile ilişkili ve önemli anne ve gebelik özelliklerine göre ayarlanmış yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyon riski. SSRI'lara maruz kalan ve kalmayan bebekler arasında karşılaştırmalar yapıldı.

Sonuçlar: Yaklaşık 30. 000 kadın gebelik sırasında SSRI kullanmış ve 11. 014 kadına gebeliğin 20. haftasından sonra SSRI reçete edilmiştir. Geç gebelik döneminde SSRI'lara maruz kalma, yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskinde artışla ilişkilendirilmiştir: 11. 014 maruz kalan bebekten 33'ünde (mutlak risk 1000 canlı doğan bebekte 3, arka plan insidansı 1000'de 1,2 ile karşılaştırıldığında); düzeltilmiş olasılık oranı 2,1 (%95 güven aralığı 1,5 ila 3,0). Her bir spesifik SSRI (sertralin, sitalopram, paroksetin ve fluoksetin) için yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskindeki artış benzer büyüklükteydi. Gebeliğin 8. haftasından önce SSRI reçetesi alınması, hafif bir risk artışına yol açmıştır: düzeltilmiş olasılık oranı 1,4 (%95 güven aralığı 1,0 ila 2,0).

Genel kanı (çözüm): Yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riski düşüktür, ancak gebeliğin son döneminde SSRI kullanımı bu riski iki kattan fazla artırır. Artan riskin bir sınıf etkisi olduğu görülmektedir. (...)" (11)

"Anne karnında geç dönemde seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalmayı takiben ortaya çıkan yenidoğan yoksunluk sendromu: Gözlemsel çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi
Özet... Giriş: Rahim içi seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI "selective serotonin reuptake inhibitor") maruziyetine bağlı yenidoğan yoksunluk belirtileri ve sonuçlarına dair net bir tablo hala mevcut değildir. 

Amaç: Geç dönemde rahim içi SSRI maruziyetini takiben yenidoğan yoksunluk belirtilerine genel bir bakış sağlamak ve ilgili riskleri nicelleştirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz yapılmıştır.

Yöntemler: MEDLINE, Web of Science ve Embase veritabanları başlangıçtan Ocak 2021'e kadar taranmıştır. Epidemiyolojide Gözlemsel Çalışmaların Meta-Analizi (MOOSE "Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology") kılavuzları izlenmiştir. Geç dönemde rahim içi SSRI veya SSRI/venlafaksin maruziyetini takiben akut postpartum sonuçları bildiren İngilizce dilindeki gözlemsel çalışmalar değerlendirilmiştir. 

Sonuçlar: İncelenen 2. 269 alıntıdan 79 çalışma uygunluk açısından değerlendirilmiştir; Literatürün nitel analizine 13 çalışma dahil edildi ve bu sayede 26 belirti tespit edebildik. SSRI maruziyeti (n = 3) ve SSRI/venlafaksin maruziyeti (n = 6) üzerine yapılan çalışmalar için ayrı ayrı meta-analiz yapıldı. SSRI çalışmalarına dayanarak hipoglisemi bir yoksunluk belirtisi olarak tanımlandı. SSRI/venlafaksin çalışmalarına dayanarak titreme, hipotoni, taşikardi, hızlı solunum, solunum güçlüğü ve hipertoni yoksunluk belirtileri olarak tanımlandı. 

Genel kanı (çözüm): Bu çalışma, yenidoğan SSRI yoksunluk sendromunun tanımlanması için bir çerçeve sunmaktadır. Bu sendromun oluşmasını önlemek için gebeliğin erken döneminde ve öncesinde antidepresan ilaçların dozunun azaltılması ve kesilmesi denenmeye değerdir. (...)" (12)

"Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörüne Maruz Kalmanın Çocuklarda Konuşma, Akademik ve Motor Bozukluklarla İlişkisi
Anahtar Noktalar... Soru: Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI) maruz kalmanın, çocuklarda olumsuz konuşma, akademik veya motor sonuç riskinde artışla ilişkili olup olmadığı?

Bulgular: Bu kohort çalışmasında, gebelik sırasında en az 2 SSRI reçetesi alan annelerin çocuklarında, gebelik sırasında ilaç kullanmayan ve psikiyatrik bozukluk tanısı konmuş annelerin çocuklarına kıyasla konuşma/dil bozuklukları riskinin önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuştur. 

Anlamı: Bulgular, gebelik sırasında SSRI kullanımının çocuklarda konuşma/dil bozuklukları riskini artırdığını göstermektedir.

Özet... Önem: Konuşma/dil, okul ve motor bozuklukları çocuklarda yaygındır. Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) maruz kalmanın bu bozukluklara yatkınlığı etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. 

Amaç: Gebelik sırasında SSRI maruziyetinin, erken ergenliğe kadar olan dönemde çocuklarda konuşma/dil, okul ve motor bozukluklarıyla ilişkili olup olmadığını incelemek.

Tasarım, Ortam ve Katılımcılar: Bu prospektif doğum kohort çalışması, 1996-2010 yılları arasında Finlandiya'daki ulusal nüfus tabanlı kayıt verilerini incelemiştir. Örneklem çerçevesi, gebelik sırasında anne tarafından antidepresan kullanımı ve depresyonla ilişkili psikiyatrik bozukluklar hakkında verileri olan 845.345 hamile kadın ve tekil çocuklarını içermektedir.

Maruz Kalma: 3 grup çocuk vardı: 15596 çocuk SSRI'ya maruz kalan gruptaydı, yani annelerinde depresyonla ilişkili psikiyatrik bozukluk tanısı konmuş ve gebelik sırasında SSRI satın alma öyküsü olan çocuklardı; 9537 çocuk ilaç kullanmayan gruptaydı, yani annelerinde depresyonla ilişkili psikiyatrik bozukluk tanısı konmuş ve gebelik sırasında SSRI satın alma öyküsü olmayan çocuklardı; ve 31207 çocuk maruz kalmayan gruptaydı, yani annelerinde psikiyatrik tanı veya SSRI satın alma öyküsü olmayan çocuklardı.

Ana Sonuçlar ve Ölçümler: Doğumdan 14 yaşına kadar konuşma/dil, akademik veya motor bozukluklarının kümülatif görülme sıklığı (sırasıyla 829, 187 ve 285 vaka). Test edilen tüm hipotezler veri toplama işleminden önce formüle edilmiştir.

Sonuçlar: Son kohorta dahil edilen 56340 bebekten 28684'ü (%50,9) erkek ve 48782'si (%86,6) 9 yaş veya daha küçüktü. Çocukların tanı anındaki ortalama (SD) yaşları, konuşma/dil, okul ve motor bozuklukları için sırasıyla 4,43 (1,67), 3,55 (2,67) ve 7,73 (2,38) idi. Gebelik sırasında en az iki kez SSRI satın alan annelerin çocuklarında, ilaç kullanmayan gruba kıyasla konuşma/dil bozukluğu riski %37 oranında anlamlı derecede artmıştı. Konuşma/dil bozukluklarının kümülatif riski, SSRI'ya maruz kalan grupta 0,0087 iken, ilaç kullanmayan grupta 0,0061 idi (risk oranı, 1,37; %95 CI, 1,11-1,70; P = 0,004). SSRI'ya maruz kalan ve ilaç kullanmayan gruplardaki çocuklarda, maruz kalmayan gruptaki çocuklara kıyasla bu bozuklukların riskinde anlamlı bir artış gözlendi. Okul ve motor bozuklukları açısından, SSRI'ya maruz kalan gruptaki ve ilaç kullanmayan gruptaki çocuklar arasında fark yoktu.

Genel kanı (çözüm) ve Önemi: Gebelik sırasında SSRI'lara maruz kalma, konuşma/dil bozuklukları riskinde artışla ilişkilidir. Bu bulgu, SSRI'lar ve çocuk gelişimi arasındaki ilişkilerin anlaşılması açısından önemli sonuçlar doğurabilir. (...)" (13)

"Doğum Öncesi Antidepresanlara Maruz Kalmanın Olumsuz Doğum Sonuçları Üzerindeki Etkisi
Özet... ARKA PLAN: Son on yılda, özellikle doğurganlık çağındaki kadınlarda depresyon tanısı ve antidepresan kullanımında artış olmuştur. Bu durum, depresyon ve antidepresanların gebelik ve fetal gelişim üzerindeki potansiyel etkisine dikkat çekmiştir.

AMAÇ: (i) Doğum öncesi antidepresan maruziyetinin olumsuz doğum sonuçları riski üzerindeki etkisini belirlemek. (ii) Referans grup olarak seçici serotonin geri alım inhibitörlerini kullanarak, antidepresan türünün olumsuz doğum sonuçları riski üzerindeki etkisini değerlendirmek. (iii) Doğum öncesi antidepresan maruziyetinin süresi ve zamanının olumsuz doğum sonuçları riski üzerindeki etkisini değerlendirmek. 

YÖNTEMLER: Çalışma, 2008-2014 yılları arasında Güney Carolina Medicaid nüfusunda gerçekleşen tüm tekil doğumları içeren, nüfus tabanlı bir kohort kullanılarak yürütülmüştür. Antidepresan ilaç kullanımı, depresyon tanısı ve doğum sonuçlarına ilişkin bilgiler Güney Carolina Medicaid veri tabanından ve doğum sertifikalarından elde edildi. Maruz kalan grup, gebelikleri sırasında herhangi bir zamanda depresyon tanısı almış ve antidepresan kullanan annelerin çocuklarından oluştu. Referans grup ise, gebelikleri sırasında herhangi bir antidepresan kullanmayan ancak depresyon tanısı almış annelerin çocuklarından oluştu. İlişkiyi Lojistik Regresyon ve Marjinal Yapısal Modeller kullanarak tahmin ettik.

SONUÇLAR: Güney Karolina Medicaid nüfusunda yaklaşık 107. 683 kadına depresyon tanısı konmuştur. Çalışma dahil etme ve hariç tutma kriterlerini uyguladıktan sonra, 4. 450 kadından oluşan bir çalışma örneklemi elde ettik. Ve kadınların yaklaşık %36'sı gebelik sırasında antidepresan almıştır. 

(i) Çalışmamızda, lojistik regresyon kullanarak, gebelik sırasında antidepresan alanların, gebelik boyunca hiçbir zaman antidepresan almayanlara kıyasla erken doğum yapma olasılığının 1,58 (95% CI: 1,19 – 2,10) olduğunu bulduk. Marjinal yapısal modeller kullanarak, gebelik sırasında antidepresan alan grupta erken doğum yapma olasılığı, almayanlara kıyasla 1,72 kat (95% CI: 1,63 – 1,79) daha yüksekti. 

Lojistik regresyon kullanılarak, gebelik sırasında antidepresan kullanımının, bebeğin düşük doğum ağırlığına/gebelik yaşına göre küçük olma olasılığının daha yüksek olmasıyla (OR = 1,57 (95% CI: 1,42 – 2,76)) ve/veya yenidoğan yoğun bakım ünitesine (NICU "Neonatal Intensive Care Unit") yatış olasılığının daha yüksek olmasıyla (OR: 1,45 (95% CI 1,28 – 2,26)) ilişkili olduğu tahmin edilmiştir. Marjinal yapısal modeller, doğum öncesi antidepresan maruziyetinin, düşük doğum ağırlığına/gebelik yaşına göre küçük olma olasılığını 1,63 kat (95% CI: 1,53 – 1,73) ve NICU'ya yatış olasılığını 1,66 kat (95% CI: 1,58 – 1,73) artırdığını göstermiştir. 

(ii) Farklı antidepresan sınıflarını SSRI'larla karşılaştırdığımızda, olumsuz doğum sonuçları riskinin farklı antidepresan türleri arasında anlamlı bir farklılık göstermediğini bulduk. Sadece trisiklik antidepresanların (TCA'lar) SSRI'lara kıyasla yenidoğan yoğun bakım ünitesine (NICU) yatış riskinin istatistiksel olarak daha düşük olduğu bulundu. Marjinal yapısal modeller kullanarak, TCA'larda NICU'ya yatış riskinin SSRI'lara kıyasla 0,85 kat ( %95 CI: 0,65 – 0,97) daha düşük olduğunu bulduk. 

(iii) Üç trimesterin tamamında antidepresanlara maruz kalma, olumsuz doğum sonuçları riskiyle ilişkiliydi. Ancak, her trimesterde antidepresanın reçete edildiği gün sayısı olan maruz kalma süresi, olumsuz doğum sonuçları riskiyle ilişkili değildi. Ek analizler yaparak, düşük doğum ağırlığı/gebelik yaşına göre küçük bebek ve NICU'ya yatış riskinin, birinci trimestere kıyasla üçüncü ve ikinci trimesterde maruz kalma ile daha yüksek olduğunu bulduk.

ÇÖZÜM: Sonuç olarak, antidepresanlara doğum öncesi maruz kalmanın, reçete edilen antidepresan türünden, maruz kalma süresinden ve gebelik döneminden bağımsız olarak, erken doğum, düşük doğum ağırlığı/gebelik yaşına göre küçük bebek ve yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatış gibi olumsuz doğum sonuçları riskinin artmasıyla önemli ölçüde ilişkili olduğunu bulduk. (...)" (14)

"Gebelik Sırasında Antidepresan Kullanımı ile Gebelik Yaşına Göre Küçük Doğan Bebekler Arasındaki İlişki
Amaç: Gebelik döneminde kullanılan antidepresan (AD "antidepressant") sınıfının, gebelik yaşına göre küçük doğan bebekler (SGA "small for gestational age") ile ilişkisini ölçmek. 

Yöntemler: 1 Ocak 1998 ile 31 Aralık 2002 tarihleri ​​arasında 152. 107 hamile kadını içeren Quebec Gebelik Kayıt Sistemi verileri kullanılarak vaka-kontrol çalışması yapılmıştır. Bu çalışma için uygun kadınlar, gebeliğin ilk gününde 15 ila 45 yaş arasında olan, gebelikten önce ve gebelik süresince 12 ay veya daha uzun süre Quebec Sağlık Sigortası Kurumu'ndan (Régie de l'Assurance Maladie du Québec) ilaç planı kapsamına sahip olan, gebelikten önce en az 1 psikiyatrik bozukluk tanısı almış olan, gebelikten önceki yıl en az 30 gün boyunca antidepresan kullanan ve canlı tekil bebek doğuran kadınlardır. Gebelik sırasında antidepresan maruziyeti, kullanım trimesterine ve sınıfına (seçici serotonin geri alım inhibitörleri [SSRI'lar], trisiklik antidepresanlar veya diğer antidepresanlar) göre tanımlandı. SGA vakaları, Kanada çizelgelerine göre doğum ağırlığı 10. persentilin altında olan yenidoğanlar olarak tanımlandı. Potansiyel karıştırıcı faktörler için düzeltilmiş göreceli riskler, modifiye Poisson regresyonu kullanılarak tahmin edildi.

Sonuçlar: Uygun 938 gebelikten 128'inde (%13,6) bebek SGA (gestasyonel yaşa göre küçük) doğdu. İkinci trimesterde kadınlar tarafından kullanılan diğer antidepresanlar, özellikle venlafaksin, antidepresan kullanmayanlara kıyasla SGA doğan bebek riskinde artışla ilişkilendirildi (düzeltilmiş göreceli risk = 2,41; %95 CI 1,07 ila 5,43). Kullanım trimesterinden bağımsız olarak, SSRI'lar veya trisiklikler ile SGA riski arasında bir ilişki bulunmadı.

Genel kanı (çözüm): Bu çalışma, gebeliğin ikinci trimesterinde venlafaksin kullanımının SGA doğan bebek riskini artırabileceğini düşündürmektedir. (...)" (15)

"Gebelikte antidepresan kullanımı ve depresyonlu hamile kadınlardan oluşan bir kohortta majör konjenital malformasyon riski: Quebec Gebelik Kohortunun güncellenmiş bir analizi
Özet... Amaç: Gebelik sırasında antidepresan kullanımı, büyük doğumsal malformasyon riskiyle ilişkilendirilmiştir, ancak tahminler istatistiksel güçten yoksun olabilir veya anne depresyonu tarafından karıştırılabilir. Bu çalışmada, depresyon/anksiyete yaşayan kadınlardan oluşan bir kohortta, ilk trimesterde antidepresanlara maruz kalma ile büyük doğumsal malformasyon riski arasındaki ilişkiyi belirlemeyi amaçladık. 

Ortam ve katılımcılar: Veriler Quebec Gebelik Kohortundan (QPC "Quebec Pregnancy Cohort") elde edildi. Gebelikten önceki 12 ay içinde depresyon veya anksiyete tanısı konmuş veya antidepresanlara maruz kalmış ve canlı doğan tekil bebekle sonuçlanan tüm gebelikler dahil edildi.

Sonuç ölçütleri: Antidepresan sınıfları (seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI "selective serotonin reuptake inhibitors"), serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI "serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors"), trisiklik antidepresanlar (TCA "tricyclic antidepressants") ve diğer antidepresanlar) ve tipleri, ilk üç aylık dönemde maruz kalmama durumuyla (tedavi edilmemiş depresyon) ayrı ayrı karşılaştırıldı. Yaşamın ilk yılında genel olarak başlıca doğuştan gelen malformasyonlar ve organa özgü malformasyonlar belirlendi.

Sonuçlar: 18. 487 hamile kadın çalışmaya dahil edildi. İlk trimesterde kullanılan spesifik antidepresan türlerine bakıldığında, sadece sitalopramın majör konjenital malformasyon riskini artırdığı görüldü (düzeltilmiş OR, (aOR) 1,36, %95 CI 1,08 ila 1,73; 88 maruz kalan vaka), ancak en sık kullanılan antidepresanlar için riskte artış eğilimi vardı. Serotonin geri alım inhibisyon etkisi olan antidepresanlar (SSRI, SNRI, amitriptilin (en çok kullanılan TCA)) bazı organa özgü kusurların riskini artırdı: paroksetin kalp kusurları (aOR 1,45, %95 CI 1,12 ila 1,88) ve ventriküler/atriyal septal defektler (aOR 1,39, %95 CI 1,00 ila 1,93) riskini artırdı; Sitalopram, kas-iskelet sistemi kusurları (aOR 1,92, %95 CI 1,40 ila 2,62) ve kraniosinostoz (aOR 3,95, %95 CI 2,08 ila 7,52) riskini artırmıştır; TCA, göz, kulak, yüz ve boyun kusurları (aOR 2,45, %95 CI 1,05 ila 5,72) ve sindirim sistemi kusurları (aOR 2,55, %95 CI 1,40 ila 4,66) ile ilişkilendirilmiştir; ve venlafaksin, solunum sistemi kusurları (aOR 2,17, %95 CI 1,07 ila 4,38) ile ilişkilendirilmiştir.

Genel kanı (çözüm): Embriyogenez sırasında serotonin geri alımını etkileyen antidepresanlar, depresyonlu hamile kadınlardan oluşan bir kohortta bazı organa özgü malformasyon riskini artırmıştır.  (...)" (16)

"Gebelik sırasında serotonin geri alım inhibitörlerinin kullanımının yenidoğanlarda kendiliğinden düşük ve büyük malformasyon riskini artırması: Sistematik bir inceleme ve güncellenmiş meta-analiz
Özet... Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), gebelik sırasında en sık kullanılan antidepresanlardır. Gebelik sonuçları üzerindeki etkileri konusunda çelişkili sonuçlar mevcuttur. Bu çalışmanın amacı, SSRI'lara maruz kalmanın ardından gebelik sonuçları hakkındaki önceki meta-analizimizi güncellemekti. Bu amaçla, 1990'dan Mart 2012'ye kadar ilgili tüm veri tabanlarında, gebelik sırasında herhangi bir SSRI'nın (fluoksetin, paroksetin, sitalopram, essitalopram, sertralin, fluvoksamin) herhangi bir terapötik dozuna maruz kalmanın ardından gebelik sonuçlarını araştıran çalışmalar arandı. 

Araştırılan sonuç türleri spontan düşük, majör malformasyonlar, kardiyovasküler malformasyonlar ve minör malformasyonlardı. Toplam 25 çalışma kriterlerimizi karşıladı ve meta-analize dahil edildi. Olasılık oranı (OD) değerleri, kendiliğinden düşük için 1,87 ( %95 CI: 1,5 ila 2,33, P< 0,0001), büyük malformasyonlar için 1,272 (%95 CI: 1,098 ila 1,474, P = 0,0014), kardiyovasküler malformasyonlar için 1,192 (%95 CI: 0,39 ila 3,644, P= 0,7578) ve küçük malformasyonlar için 1,36 (%95 CI: 0,61 ila 3,04, P= 0,4498) olarak bulunmuştur. 

Sonuçlar, SSRI'ların gebelik sırasında kendiliğinden düşük ve büyük malformasyon riskini artırdığını, ancak kardiyovasküler malformasyonlar ve küçük malformasyon riskini artırmadığını göstermiştir. Önceki meta-analizimiz, gebelik sırasında SSRI kullanımının ardından kendiliğinden düşük riskinde yalnızca bir artış olduğunu göstermiştir. 

Bu durum, dahil edilen çalışma sayısındaki artıştan veya iki yeni SSRI'nin (sitalopram ve essitalopram) eklenmesinden kaynaklanıyor olabilir. Araştırmacılara mesaj, heterojenliği azaltmak için gebelik sırasında SSRI'leri ayrı ayrı değerlendirmeye çalışmalarıdır; ancak hamile anneler üzerinde yapılan çalışmaların kaçınılmaz sınırlamalarının farkında olunmalıdır. (...)" (17)

"Tartışmayı Anlamak: Hamilelikte SSRI Kullanımı
Özet... Doğum sonrası depresyon, tüm gebeliklerin %20'sine kadarında komplikasyon olarak görülmektedir. Seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ilaçlar, gebelik sırasında depresif semptomların birinci basamak tedavisi haline gelmiştir. Tüm gebeliklerin yaklaşık %7,5'i şu anda psikotrop ilaçlara maruz kalmaktadır. 

Son çalışmalar, SSRI ilaçlarının gebelikte bazı zararlı etkileri olabileceğini öne sürmektedir; bunlar arasında düşük, erken doğum, çarpık ayak, kalp kusurları, beyin ve kraniyofasiyal anormallikler, yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu, neonatal nöbetler, düşük neonatal Apgar skoru, nörogelişimsel ve davranışsal değişiklikler gibi olası risk artışı yer almaktadır. Hastalar ve sağlık çalışanları, gebelik sırasında tedavi edilmeyen depresyonun bilinen tüm olumsuz etkilerini ve ayrıca SSRI kullanımına bağlı olası fetal riskleri dikkate almalıdır. (...)" (18)

"Gebelik Sırasında Anneye Uygulanan Sertralin Tedavisiyle İlişkili Olarak Yenidoğan Bebekte Görülen Şiddetli, Kısa Süreli, Açıklanamayan Bir Olay
Özet... -Arka plan: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, gebelik sırasında antidepresan ilaç tedavisinde çok yaygın bir tercihtir. Vakaların %30'una kadarında yenidoğanlarda neonatal yoksunluk sendromuna neden oldukları bulunmuştur. Genellikle hem zaman sınırlı hem de kendiliğinden düzelen yenidoğan yoksunluk sendromunun (NAS) şiddetli semptomları ortaya çıkabilir.

Yöntemler/Sonuçlar: Hamilelik sırasında annesinin sertralin alımından kaynaklanan, şiddetli, kısa süreli ve açıklanamayan bir olay yaşayan, zamanında doğmuş bir erkek bebek vakasını bildiriyoruz.

Sonuçlar: Hamilelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) maruz kalan yenidoğan bebekler, NAS açısından çok dikkatli bir şekilde değerlendirilmeli ve standart protokoller kullanılarak semptomlar tamamen düzelene kadar en az 72-96 saat boyunca NAS semptomları açısından izlenmelidir. Şiddetli NAS semptomlarının ortaya çıkma riski vardır ve bu durum, ilaç verilmeden önce ebeveynlerle görüşülmeli ve dikkate alınmalıdır. (...)" (19)

"Bebeklerde Beyin Yapısı ve Bağlantısı ile Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerine Maruz Kalma Arasındaki İlişkiler
Anahtar Noktalar... Soru: Seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI) doğum öncesi maruz kalmanın fetal beyin gelişimiyle ilişkisi var mıdır?

Bulgular: 98 bebeği kapsayan bu kohort çalışmasında, SSRI'ya maruz kalan bebeklerde, tedavi edilmemiş doğum öncesi maternal depresyona maruz kalan bebeklere ve sağlıklı kontrollere kıyasla, amigdala ve insulada önemli gri madde hacmi genişlemesi ve aynı bölgeler arasında beyaz madde yapısal bağlantısında artış gözlemlenmiştir.

Anlamı: Önceki hayvan çalışmalarıyla uyumlu olarak, bu çok modlu beyin görüntüleme bulguları, doğum öncesi SSRI maruziyetinin fetal beyin gelişimiyle önemli bir ilişkisi olduğunu göstermektedir. 

Özet... Önem: Hamile kadınlar arasında seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) kullanımı artmaktadır, ancak doğum öncesi SSRI maruziyeti ile fetal nörogelişim arasındaki ilişki yeterince anlaşılmamıştır. Hayvan çalışmaları, perinatal SSRI maruziyetinin limbik devreleri değiştirdiğini ve ergenlik sonrası anksiyete ve depresyon benzeri davranışlara yol açtığını göstermektedir, ancak insanlarda doğum öncesi SSRI maruziyetiyle ilgili literatür sınırlı ve çelişkilidir.

Amaç: Yapısal ve difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (MRG /MRI "magnetic resonance imaging") kullanarak prenatal SSRI maruziyeti ile beyin gelişimi arasındaki ilişkileri incelemek. 

Tasarım, Ortam ve Katılımcılar: Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi ve New York Eyaleti Psikiyatri Enstitüsü'nde yürütülen bir kohort çalışmasına 98 bebek dahil edildi: 16'sı rahim içi SSRI maruziyeti olan, 21'i rahim içi tedavi edilmemiş maternal depresyon maruziyeti olan ve 61'i sağlıklı kontrol grubu. Veriler 6 Ocak 2011 ile 25 Ekim 2016 tarihleri arasında toplandı.

Maruziyetler: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve tedavi edilmemiş maternal depresyon. 

Ana Sonuçlar ve Ölçümler: Voksel tabanlı morfometri ile yapısal MRG kullanılarak gri madde hacmi tahminleri ve olasılıksal traktografi ile difüzyon MRG kullanılarak beyaz madde yapısal bağlantısı (konnektom "connectome").

Sonuçlar: Örneklem 98 anne (31 [%32] beyaz, 26 [%27] Hispanik/Latin, 26 [%27] siyah/Afro-Amerikan, 15 [%15] diğer) ve bebek (46 [%47] erkek, 52 [%53] kız) çiftinden oluşmuştur. Bebeklerin tarama sırasındaki ortalama (SD) yaşı 3,43 (1,50) haftadır. Voksel tabanlı morfometri, SSRI'ye maruz kalan bebeklerde, hem sağlıklı kontrollere hem de tedavi edilmemiş anne depresyonuna maruz kalan bebeklere kıyasla, sağ amigdala (Cohen d = 0,65; %95 CI, 0,06-1,23) ve sağ insulada (Cohen d = 0,86; %95 CI, 0,26-1,14) gri madde hacminde anlamlı bir genişleme olduğunu göstermiştir (P < 0,05; tüm beyin düzeltmesi). Beyaz madde yapısal bağlantısının konnektom düzeyindeki analizinde, SSRI grubu, sağlıklı kontrollere ve tedavi edilmemiş depresyona kıyasla, sağ amigdala ve sağ insula arasında büyük bir etki büyüklüğüyle anlamlı bir bağlantı artışı göstermiştir (Cohen d = 0,99; %95 CI, 0,40-1,57) (P < 0,05; tüm konnektom düzeltmesi). 

Sonuçlar ve Önemi: Bulgularımız, doğum öncesi SSRI maruziyetinin, özellikle duygusal işlemede kritik öneme sahip beyin bölgelerinde olmak üzere, fetal beyin gelişimiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Çalışma, bu nörogelişimsel değişikliklerin potansiyel uzun vadeli davranışsal ve psikolojik sonuçları üzerine daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. (...)" (20)

"Hamile ve Lohusa Kadınlarda Antidepresan Kullanımı
Özet... Üreme çağındaki kadınlar, depresyon ve anksiyete bozuklukları yaşama riski altındadır. Bu nedenle, hamile kadınların antidepresanlarla tedavi görme olasılığı yüksektir. 

Bu çalışmada, antidepresanlara rahim içi maruz kalmanın olumsuz gebelik sonuçları ve bebekte perinatal ve neonatal komplikasyonlarla ilişkili riskini inceliyoruz. Literatür, antidepresan maruziyetinin fetal büyüme değişiklikleri ve daha kısa gebelik süreleriyle ilişkili olduğunu göstermektedir, ancak etkiler küçüktür. 

Antidepresanlara maruz kalmanın ardından geçici neonatal belirtilere dair bir dizi rapor bulunmaktadır. Paroksetin ve kalp malformasyonları dışında, antidepresanlarla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilen belirli bir malformasyon paterni bulunmamaktadır. 

Geç gebelik döneminde antidepresan kullanımı ile yenidoğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon arasında bir bağlantı olduğuna dair kesin olmayan kanıtlar vardır. Gebelik döneminde antidepresan kullanımı iyi incelenmiş olsa da, gebelik ve doğum sonuçlarını olumsuz etkileyebilecek karıştırıcı faktörler bazı bulgulara katkıda bulunabilir. (...)" (21)

"Bebeklerde Beyin Yapısı ve Bağlantısı ile Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerine Maruz Kalma Arasındaki İlişkiler
Özet... -Önem: Hamile kadınlar arasında seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) kullanımı artmaktadır, ancak doğum öncesi SSRI maruziyeti ile fetal nörogelişim arasındaki ilişki yeterince anlaşılmamıştır. 

Hayvan çalışmaları, doğum öncesi SSRI maruziyetinin limbik devreleri değiştirdiğini ve ergenlik sonrası anksiyete ve depresyon benzeri davranışlara yol açtığını göstermektedir, ancak insanlarda doğum öncesi SSRI maruziyetiyle ilgili literatür sınırlı ve çelişkilidir.

-Amaç: Yapısal ve difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanarak doğum öncesi SSRI maruziyeti ile beyin gelişimi arasındaki ilişkileri incelemek.

-Tasarım, ortam ve katılımcılar: Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi ve New York Eyaleti Psikiyatri Enstitüsü'nde yürütülen bir kohort çalışmasına 98 bebek dahil edildi: 16'sı rahim içi SSRI maruziyeti olan, 21'i rahim içi tedavi edilmemiş maternal depresyon maruziyeti olan ve 61'i sağlıklı kontrol grubu. Veriler 6 Ocak 2011 ile 25 Ekim 2016 tarihleri arasında toplanmıştır. 

-Maruziyetler: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve tedavi edilmemiş anne depresyonu. 

-Ana sonuçlar ve ölçümler: Voksel tabanlı morfometri ile yapısal MRI kullanılarak gri madde hacmi tahminleri ve olasılıksal traktografi ile difüzyon MRI kullanılarak beyaz madde yapısal bağlantısı (konnektom) tahminleri.

-Sonuçlar: Örneklem 98 anne (31 [%32] beyaz, 26 [%27] Hispanik/Latin, 26 [%27] siyah/Afro-Amerikan, 15 [%15] diğer) ve bebek (46 [%47] erkek, 52 [%53] kız) çiftinden oluşmuştur. Bebeklerin tarama sırasındaki ortalama (SD) yaşı 3,43 (1,50) haftadır. Voksel tabanlı morfometri, SSRI'ye maruz kalan bebeklerde, hem sağlıklı kontrollere hem de tedavi edilmemiş anne depresyonuna maruz kalan bebeklere kıyasla, sağ amigdala (Cohen d = 0,65; %95 CI, 0,06-1,23) ve sağ insulada (Cohen d = 0,86; %95 CI, 0,26-1,14) gri madde hacminde anlamlı bir genişleme olduğunu göstermiştir (P < 0,05; tüm beyin düzeltmesi). Beyaz madde yapısal bağlantısının bağlantı haritası düzeyindeki analizinde, SSRI grubu, sağlıklı kontrollere ve tedavi edilmemiş depresyona kıyasla, sağ amigdala ile sağ insula arasında büyük bir etki büyüklüğüyle anlamlı bir bağlantı artışı göstermiştir (Cohen d = 0,99; %95 CI, 0,40-1,57) (P < 0,05; tüm bağlantı haritası düzeltmesi).

-Genel kanı (çözüm) ve önemi: Bulgularımız, doğum öncesi SSRI maruziyetinin, özellikle duygusal işleme açısından kritik olan beyin bölgelerinde, fetal beyin gelişimiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Çalışma, bu nörogelişimsel değişikliklerin potansiyel uzun vadeli davranışsal ve psikolojik sonuçları üzerine daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. (...)" (22)
 
"Yenidoğan Beyin Fonksiyonları, Fetüsün Anne Tarafından Maruz Kaldığı Serotonin Geri Alım İnhibitörlerinden Etkilenir
Özet... Son deneysel hayvan çalışmaları, fetüsün serotonin geri alım inhibitörlerine (SRI'ler) maruz kalmasının beyin gelişimini etkilediğini göstermiştir. Modern kayıt yöntemleri ve kafa derisi elektroensefalografisinin (EEG) gelişmiş hesaplamalı analizleri, benzer değişikliklerin insan yenidoğan beyninde de gözlemlenip gözlemlenmediğini inceleme olasılığını ortaya koymuştur. 

Gebelik sırasında SRI kullanan anneler (n = 22) ve kontrol grubu (n = 62) çalışmaya dahil edildi. Annelerin ruh hali ve kaygı düzeyleri, yenidoğan nörolojisi ve yenidoğan kortikal fonksiyonu (EEG) değerlendirildi. EEG parametreleri, ilaçlara maruz kalan yenidoğanlar ile kontrol grubu arasında karşılaştırıldı ve ardından yenidoğan EEG özellikleri, anne psikiyatrik değerlendirmeleriyle karşılaştırıldı. 

Nörolojik değerlendirme, SRI'ye maruz kalan yenidoğanlarda hafif anormallikler gösterdi. Hesaplamalı EEG analizleri, azalmış interhemisferik bağlantı, daha düşük çapraz frekans entegrasyonu ve düşük frekanslı salınımlarda azalmış frontal aktivite ortaya koydu. Bu etkiler anne depresyonu veya kaygısıyla ilişkili değildi. 

Sonuçlarımız, doğum öncesi serotonerjik tedavinin yenidoğan beyin fonksiyonunu son deneysel çalışmalarla uyumlu bir şekilde değiştirebileceğini düşündürmektedir. Mevcut EEG bulguları, insan çalışmaları ve hayvan deneyleri arasında nöronal aktivite düzeyinde bağlantılar olduğunu göstermektedir. Bu bağlantılar, erken SRI maruziyetinin nöronal mekanizmaları ve uzun vadeli nörogelişimsel etkileri üzerine gelecekteki çalışmalarda çift yönlü çeviriye de olanak sağlayacaktır. (...)" (23)

"SSRI'ların gelişimsel etkileri: hayvan çalışmalarından çıkarılan dersler
Özet... Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), hamile ve emziren kadınlarda depresyon tedavisinde kullanılmaktadır. SSRI'lar plasenta yoluyla fetüse ve emzirme yoluyla yenidoğana geçebilir ve bu da perinatal ve postnatal gelişim sırasında SSRI'lara maruz kalmalarına neden olabilir. 

Ancak, bu SSRI maruziyetinin uzun vadeli etkileri hala büyük ölçüde bilinmemektedir. Model organizmaların basitliği ve genetik uygunluğu, insanlarla yapılan çalışmalara kıyasla kritik bir deneysel avantaj sağlamaktadır. Bu derleme, serotonin'in gelişim sırasındaki rolüne ve SSRI'ların olası etkilerine ışık tutan hayvanlarda yapılan güncel araştırmaları değerlendirecektir. 

Kemirgenlerde yapılan deneysel çalışmalar, önemli bir gelişimsel dönemde SSRI'ların uygulanmasının, beyin devrelerinde değişikliklere ve yetişkinliğe kadar devam eden uyumsuz davranışlara yol açtığını göstermektedir. Serotonin taşıyıcısının veya monoamin oksidazın inhibisyonundan da benzer değişiklikler meydana gelir ve bu iki serotonin sinyalleme düzenleyicisinin gelişimsel değişikliklerde rol oynadığını göstermektedir. Serotoninin beyin gelişimindeki rolünü anlamak, SSRI maruziyetinin olası etkilerini belirlemek için kritik öneme sahiptir. (...)" (24)

"Fetal serotonin sinyallemesi: erken çocukluk gelişimi ve davranışı için yollar oluşturma
Özet... Erken yaşam döneminde temel nörotransmitter serotonin (5-hidroksitriptamin [5-HT]) seviyelerinin ince ayarlanması, beyin gelişimi ve erken yaşam döneminde sağlık ve bozukluk yollarının belirlenmesi için hayati öneme sahiptir. 

5-HT'nin beyin gelişimi, ruh hali düzenlemesi, stres tepkisi ve psikiyatrik bozukluk riski üzerindeki merkezi rolü göz önüne alındığında, yaşamın erken döneminde 5-HT sinyallemesindeki değişiklikler, çocukluk ve ergenlik dönemindeki davranış ve ruh sağlığı açısından kritik sonuçlar doğurmaktadır. 

Bu makale, fetal 5-HT sinyallemesini değiştiren iki temel etkenin gelişimsel sonuçlarını incelemektedir: (1) rahim içi 5-HT geri alım inhibitörü antidepresanlara maruz kalma ve (2) 5-HT taşıyıcı genindeki (SLC6A4) genetik varyasyonlar. Değişen prenatal 5-HT sinyallemesinin sonuçları büyük ölçüde farklılık göstermekte ve gelişimsel sonuçlar, biyolojik (genetik/epigenetik varyasyonlar), deneyimsel (prenatal ilaç veya maternal ruh hali maruziyeti) ve bağlamsal (postnatal sosyal çevre) değişkenler arasındaki sürekli etkileşime bağlıdır. 

Ortaya çıkan kanıtlar, hem 5-HT geri alım inhibitörlerine maruz kalmanın hem de 5-HT sinyallemesini etkileyen genetik varyasyonların bazı bireylerde olumsuz sosyal bağlamlara karşı duyarlılığı artırabileceğini, diğerlerinde ise olumlu yaşam koşullarına karşı duyarlılık kazandırabileceğini göstermektedir. Bu anlamda, merkezi 5-HT seviyelerini değiştiren faktörler, "hassasiyet"i öngören etkilerden ziyade "plastisite faktörleri" gibi işlev görebilir. Serotonerjik programlamadaki erken değişikliklerin etkisini anlamak, gelişimsel risk ve dirençteki bireysel farklılıkların kalıplarını açıklayabilecek kritik bilgiler sunmaktadır. (...)" (25)

"Erken Yaşam Döneminde 5-HT Taşıyıcısının Engellenmesi, Yetişkin Farelerde Duygusal Davranışı Değiştiriyor
Özet... Azalmış serotonin taşıyıcı (5-HTT) ekspresyonu, insanlarda ve kemirgenlerde anormal duygusal ve anksiyete benzeri semptomlarla ilişkilidir, ancak bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. 

Yaygın olarak kullanılan bir serotonin seçici geri alım inhibitörü olan fluoksetin ile erken gelişim döneminde 5-HTT'nin geçici olarak inhibisyonu, yetişkin farelerde anormal duygusal davranışlara neden olmuştur. Bu etki, 5-HTT ekspresyonunda genetik olarak eksik olan farelerin davranışsal fenotipini taklit etmiştir. 

Bu bulgular, serotoninin yetişkinlerde duygusal işlevi düzenleyen beyin sistemlerinin olgunlaşmasında kritik bir rol oynadığını ve düşük ekspresyonlu 5-HTT promotör alellerinin psikiyatrik bozukluklara karşı savunmasızlığı nasıl artırdığını açıklayan bir gelişimsel mekanizma önermektedir. (...)" (26)

"Doğum öncesi ve sonrası dönemde SSRI maruziyeti, farelerde ve insanlarda doğuştan gelen korku devresi aktivasyonunu ve davranışı etkiler.
Özet... Olgun beyindeki rolünü üstlenmeden önce, serotonin, filogenetik olarak çeşitli türlerde erken beyin gelişimini düzenler. Farelerde ve insanlarda, erken yaşamda SSRI maruziyeti, yavruların beyin yapısını değiştirir ve ergenlik döneminde başlayan kaygı ve depresyonla ilgili davranışlarla ilişkilidir. 

Ancak, erken yaşamda SSRI maruziyetinin beyin devre fonksiyonu üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bu soruyu ele almak için, gelişimsel SSRI maruziyetinin farelerde ve insanlarda korkuyla ilgili beyin aktivasyonunu ve davranışını nasıl değiştirdiğini inceledik. 

SSRI'ye maruz kalan fareler, bir yırtıcı kokusuna karşı artan savunma tepkileri ve daha güçlü fMRI amigdala ve uzamış korku devresi aktivasyonu gösterdi. Benzer şekilde, anne karnında SSRI'ye maruz kalan ergenler, maruz kalmayan ergenlere göre daha yüksek kaygı ve depresyon semptomları sergiledi ve ayrıca korkulu yüzleri işlerken amigdala ve diğer limbik yapıların daha fazla aktivasyonuna sahipti. 

Bu bulgular, gelişimsel dönemde SSRI maruziyetini takiben kaygı ve korkuyla ilgili davranışlardaki artışların yanı sıra beyin devre aktivasyonunun da fareler ve insanlar arasında korunduğunu göstermektedir. Bu bulgular, insan gebeliği sırasında SSRI'ların klinik kullanımı ve fetal beyin gelişimini koruyan müdahalelerin tasarlanması açısından potansiyel sonuçlar doğurabilir.

-Giriş... Gebelik sırasında annede görülen kaygı ve depresyon, düşük doğum ağırlığından kaygı ve depresyon dahil olmak üzere psikopatoloji riskinin artmasına kadar değişen olumsuz sonuçlarla ilişkilidir. Etkilenen annelere genellikle bu semptomları gidermek için seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) reçete edilir. Hamile annelerin yaklaşık %6'sı tarafından kullanılan bu ilaçların gebelik sırasındaki kullanımı artmaktadır. Anne ruh sağlığını iyileştirmenin gerekçesi açık olsa da, anne SSRI kullanımının gelişmekte olan fetüs üzerindeki etkisi yeterince araştırılmamıştır.

Gebelik dönemindeki fetüs için SSRI'lar plasentayı kolayca geçer ve fetal serotonin (5-HT) geri alımını bloke eder. SSRI'ların fetal sağlık üzerindeki göreceli güvenliği büyük ölçüde doğum sonrası erken dönemde değerlendirilmiştir. Sadece birkaç çalışma, rahim içi SSRI maruziyetinin yavruların daha sonraki yaşamlarındaki sağlıklarını etkileyip etkilemediğini değerlendirmeye çalışmıştır. 

Rahim içi SSRI maruziyetinin doğumda ve erken bebeklik döneminde insan yavruları üzerinde az sayıda zararlı etkisi olsa da, bazı çalışmalar daha sonraki çocukluk döneminde bilişsel ve davranışsal anormallikler bildirmektedir. 

Benzer şekilde, bazı ancak tüm epidemiyolojik çalışmalar, gebelikte SSRI kullanımının ergen ve genç yetişkin yavrularında depresyon ve diğer psikiyatrik bozukluklarla ilişkili olduğunu bulmuştur. Gebelik döneminde SSRI maruziyetinin bir sonucu olarak yavruların ruh sağlığı sorunlarının görünürdeki daha yüksek oranı, kemirgenlerde bildirilenlerle uyumludur. Ancak, insan epidemiyolojik çalışmalarını karmaşıklaştıran karıştırıcı faktörler, her türde benzer gelişim mekanizmalarının işleyip işlemediği konusunda şüphe uyandırmıştır.

Gelişimsel dönemde SSRI maruziyetinin insan yavrularında ortaya çıkan geç etkileri, sonuçların yalnızca cinsel olgunlaşmadan sonra ortaya çıktığını öne süren kemirgen çalışmalarıyla uyumludur. Kemirgenlerde beyin gelişiminin zirvesi (akson ve dendrit yoğunluklarının, monoamin seviyelerinin, nörogenez ve gliogenezin zirvesiyle birlikte) doğumdan sonraki ilk iki haftada gerçekleşir; bu da insan gebeliğinin son üç ayına denk gelir. Ayrıca, kemirgenlerde 5-HT sinyallemesi fetal beyin gelişimi için çok önemlidir ve hücre çoğalması, nöronal farklılaşma, sinaptogenez ve nöronal göçte rol oynar. Gelişimsel olarak hassas dönemlerde 5-HT sinyallemesindeki artışlar, yetişkin farelerde beyin genelinde yapı ve işlevde değişikliklere yol açar. 

5-HT evrim boyunca oldukça korunmuştur, ancak erken beyin gelişimi sırasında SSRI maruziyetinin insanlarda kemirgenlerde görülen aynı etkileri gösterip göstermediği belirsizliğini korumaktadır. Kemirgenler ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar arasında daha iyi bir köprü kurmak için, gelişimsel SSRI maruziyetini hem farelerde hem de insanlarda değişen davranışlarla işlevsel olarak ilişkilendiren mekanistik bir anlayışa ihtiyaç duyulmaktadır; bu anlayış, söz konusu işlevsel değişikliklerin türler arasında korunması gerektiği hipotezine dayanmaktadır.

Bu hipotezi ele almak için, hayvan çalışmalarının kontrollü deneysel koşullarından yararlanırken, tek bir çalışma çerçevesinde popülasyon çalışması yoluyla klinik ilişkileri doğrudan değerlendiren türler arası bir yaklaşım benimsedik. Bu amaçla, fareleri uyanıkken bir hayvan MR cihazında yırtıcı hayvan kokularına maruz bıraktık ve erken yaşamda SSRI maruziyetinin beyin devre aktivasyonu ve davranış üzerindeki etkisini değerlendirdik. Paralel olarak, fMRI görevi sırasında duygusal yüklü (korkulu) yüzlere maruz bırakılan çocukların Ergen Beyin Bilişsel Gelişim Çalışması36 verilerini kullandık ve rahim içi SSRI maruziyetinin beyin devre aktivasyonu ve davranış üzerindeki etkisini değerlendirdik. Hem fare hem de insan tepkilerinin etolojik olarak ilgili ipuçlarına karşı devrelerini inceleyerek, erken SSRI maruziyetinin benzer beyin devre etkilerinin türler arasında korunup korunmadığını belirlemeyi amaçladık. 

Sonuçlarımız, erken yaşam döneminde SSRI'lara maruz kalmanın, filogenetik süreç boyunca doğuştan gelen korku devresi aktivasyonu ve davranış üzerinde korunan etkilere sahip olduğunu göstermektedir; bu da gebelik sırasında SSRI ilaçlarının yaygın kullanımının halk sağlığı üzerindeki etkilerine ışık tutacak ortak mekanizmalara işaret etmektedir.

-Sonuçlar: PND2-11 fluoksetin, yetişkin farelerde yırtıcı hayvan kokusuna karşı doğuştan gelen donma tepkilerini artırır. (...)

-ABCD çalışmasından elde edilen verilerin insan ergen çocuklarına uyarlanması... Kemirgenlerde fluoksetin, insanlarda rahim içi üçüncü trimester'e karşılık gelen PND2-11'de uygulandı.

Doğum öncesi SSRI'ların davranışsal sonuçlarının ergenlik döneminde gözlemlenmesi nedeniyle, kemirgenlerdeki bulgularımızın insanlara da uygulanıp uygulanamayacağını test etmek için ABCD çalışmasından elde edilen verileri kullandık (Şekil 3A). (...)

-Tartışma: Bulgular, erken gelişim döneminde artan 5-HT sinyallemesinin, hem farelerde hem de insanlarda yaşamın ilerleyen dönemlerinde nörobiyolojik ve davranışsal doğuştan gelen korku tepkilerini artırdığını göstermektedir. 

Farelerde, davranışsal bulgularımız, PND2-11 SSRI maruziyetinden sonra gözlemlenen geniş kapsamlı sonuçlara katkıda bulunmaktadır; bunlar arasında azalmış motivasyon, artmış kaygı benzeri davranış, bozulmuş korku sönmesi ve yetişkinlikte artmış depresyon benzeri davranışlar yer almaktadır. 

Önemli olarak, farelerdeki bu fenotipler, burada insan ergenlerde gözlemlediğimiz rahim içi SSRI maruziyetinden sonra artan kaygı, depresyon, içselleştirme ve dışsallaştırma semptomlarıyla iyi bir şekilde örtüşmektedir. 

Fareler ve insanlar arasında artan doğuştan gelen korku devresi aktivasyonundaki örtüşme, geç gebelik ve erken doğum sonrası beyin gelişimi sırasında serotonin duyarlılığının evrimsel olarak oldukça korunmuş mekanizmalarını düşündürmektedir. (...)

Özetle, yaşamın ilerleyen dönemlerinde doğuştan gelen korku ipuçlarına yanıt olarak korku devresi aktivasyonunda 5-HTT blokajının evrimsel olarak korunmuş bir etkisini belirledik. Deneysel fare modelimiz, anne depresyonu, eşlik eden hastalıklar ve sosyoekonomik durum gibi (insan gözlemsel verilerinin yorumlanmasını genellikle zorlaştıran) karıştırıcı faktörleri kontrol edebilmekte ve böylece nedenselliği ortaya koyabilecek deneysel tasarımlara olanak sağlamaktadır. Fare ile insan arasındaki birebir çeviri neredeyse hiç gerçekleşmez. Ancak, insanlara paralel çeviri, bulgularımızın klinik olarak ilgili ve etolojik olarak geçerli olduğunu göstermektedir. Ayrıca, farklı yaş gruplarındaki bulgularımız, perinatal SSRI maruziyetinin etkilerinin ergenlik döneminde mevcut olduğunu ve yetişkinlik boyunca devam ettiğini göstermektedir. (...)" (27)

"Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve 2 yaşındaki çocuklarda psikomotor, bilişsel ve dil gelişimi arasındaki ilişki — 3D Kohort Çalışmasının Sonuçları
-Giriş: Hamile kadınların yaklaşık %5,5'i antidepresan kullanmaktadır. Antidepresanlara doğum öncesi maruz kalma üzerine yapılan çalışmalar, çocuk bilişsel gelişimi ile bir ilişki bulunmadığını ve motor fonksiyon ve dil gelişimi ile ilgili tutarsız sonuçlar bildirmiştir. Bir sınırlama, doğum öncesi anne stresi için düzeltme yapılmamasıdır.

-Amaçlar: Anne depresyon belirtileri ve hamilelik sırasındaki stresi dikkate alarak, antidepresanlara doğum öncesi maruz kalma ile iki yaşındaki çocuk gelişimi arasındaki ilişkileri değerlendirmek. Doğum komplikasyonları yoluyla dolaylı etkileri incelemek ve cinsiyete özgü ilişkileri değerlendirmek.

-Yöntemler: Bu çalışma, gebelik sırasında başlatılan 3D (Tasarım, Geliştirme, Keşif) Çalışmasının yardımcı bir çalışmasıdır. Antidepresanlara ilişkin veriler, tüm gebelik boyunca ilaç kayıtları aracılığıyla toplanmıştır. Depresif semptomlar ve stres, gebelik sırasında öz bildirim anketleriyle, motor ve bilişsel gelişim Bayley Bebek ve Küçük Çocuk Gelişim Ölçekleri (BSID-III "Bayley Scales of Infant and Toddler Development") ile ve dil gelişimi 2 yaşında MacArthur İletişimsel Gelişim Envanterleri ( MacArthur Communicative Development Inventories) ile değerlendirilmiştir. Maruziyet ve gelişimsel sonuçlar arasındaki ilişkileri değerlendirmek için çoklu doğrusal regresyonlar kullanılmıştır. Dolaylı etkileri değerlendirmek için aracı modeller kullanılmıştır. Cinsiyete özgü ilişkileri değerlendirmek için etkileşim terimleri eklenmiştir.

-Sonuçlar: 1489 anne-çocuk ikilisi çalışmaya dahil edildi ve bunların 61'i (%4,1) doğum öncesi antidepresan kullanımı bildirdi. Doğum öncesi maruziyet, motor gelişimle negatif ilişkiliydi (ince motor için B = −0,91, %95 CI -1,73, −0,09; kaba motor için B = −0,89, %95 CI -1,81, 0,02), ancak bilişsel (B = −0,53, %95 CI -1,82, 0,72) ve dil (B = 4,13, %95 CI -3,72, 11,89) gelişimiyle ilişkili değildi. Anne doğum öncesi stresi için yapılan düzeltme, bu ilişkileri yalnızca hafifçe değiştirdi. Çocuk cinsiyetine göre dolaylı bir etki veya farklı bir etki bulunmadı.

-Çözüm: Bu çalışma, anne stresi dikkate alındıktan sonra, doğum öncesi antidepresanlara maruz kalma ile iki yaşındaki motor gelişim arasında negatif bir ilişki olduğuna dair kanıtları desteklemektedir; ancak etki boyutu çok küçüktür ve ortalama olarak yalnızca bir BSID-III puanı daha düşüktür. (...)" (28)

"Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve çocuklarda psikiyatrik bozukluklar: Danimarka ulusal kayıt tabanlı kohort çalışması
Özet... -Amaç: Rahim içi antidepresan maruziyeti ile psikiyatrik bozukluk riski arasındaki ilişkiyi araştırmak.

-Tasarım: Popülasyon tabanlı kohort çalışması.
-Ortam: Danimarka ulusal kayıtları.

-Katılımcılar: 1998-2012 yılları arasında Danimarka'da doğan ve doğumdan Temmuz 2014'e kadar, ölüm, göç veya ilk psikiyatrik tanı tarihine kadar (hangisi önce gerçekleşirse) takip edilen 905. 383 canlı doğan tekil bebek. Çocuklar en fazla 16,5 yıl boyunca takip edildi ve 8,1×10⁶ kişi-yıl risk süresine katkıda bulundu. 

-Gözlemsel çalışmalar için maruziyetler: Çocuklar, gebelikten önceki iki yıl içinde ve gebelik sırasında anne tarafından kullanılan antidepresanlara göre dört gruba ayrıldı: maruz kalmamış, antidepresan bırakmış (gebelik öncesinde kullanmış ancak gebelik sırasında kullanmamış), antidepresan devamı (hem gebelik öncesinde hem de gebelik sırasında kullanmış) ve yeni kullanıcı (sadece gebelik sırasında kullanmış). 

-Temel sonuç ölçütü: Çocuklarda ilk psikiyatrik tanı, psikiyatrik bozukluklar için yatarak veya ayakta tedaviye başlandığı ilk gün olarak tanımlanmıştır. Psikiyatrik bozuklukların risk oranları, Cox regresyon modelleri kullanılarak tahmin edilmiştir.

-Sonuçlar: Genel olarak, 32. 400 çocukta psikiyatrik bozukluk tanısı konmuştur. Psikiyatrik bozuklukların 15 yıllık kümülatif görülme sıklığı, maruz kalmayan grupta %8,0 ( %95 güven aralığı %7,9 ila %8,2), antidepresan kullanımını bırakan grupta %11,5 (%10,3 ila %12,9), kullanmaya devam eden grupta %13,6 (%11,3 ila %16,3) ve yeni kullanıcı grubunda %14,5 (%10,5 ila %19,8) olarak bulunmuştur. Antidepresan kullanımına devam eden grupta, bırakma grubuna kıyasla psikiyatrik bozukluk riski artmıştır (risk oranı 1,27, 1,17 ila 1,38).

-Genel kanı (çözüm): Anne karnında antidepresanlara maruz kalma, psikiyatrik bozukluk riskinde artışla ilişkilidir. Bu ilişki, altta yatan anne rahatsızlıklarının şiddeti ile anne karnında antidepresan maruziyetinin birleşiminden kaynaklanıyor olabilir. Bulgular, anne karnında antidepresan maruziyetine ilişkin çalışmalarda yalnızca tek bir psikiyatrik bozukluğa odaklanmanın çok kısıtlayıcı olabileceğini göstermektedir. (...)" (29)

"Gebelik Döneminde Antidepresan Kullanımı ve Çocuklarda Otizm Spektrum Bozukluğu Riski
Özet... -Önem: Gebelik döneminde antidepresan kullanımının çocuklarda otizm spektrum bozukluğu (OSB /ASD "autism spectrum disorder") riskiyle ilişkisi hala tartışmalıdır. OSB'nin etiyolojisi belirsizliğini korumaktadır, ancak çalışmalar genetik yatkınlıkları, çevresel risk faktörlerini ve anne depresyonunu işaret etmektedir.

-Amaç: Gebelik döneminde antidepresan kullanımının, maruz kalınan trimesterlere göre ve anne depresyonu dikkate alınarak çocuklarda OSB riskiyle ilişkisini incelemek.

-Tasarım, Ortam ve Katılımcılar: 1 Ocak 1998 ile 31 Aralık 2009 tarihleri ​​arasında Québec'teki tüm gebelikleri ve çocukları içeren, devam eden nüfus tabanlı bir kohort olan Québec Gebelik/Çocuk Kohortu'nun kayıt tabanlı bir çalışmasını yürüttük. Toplam 145456 tekil, tam süreli, canlı doğan ve anneleri gebelikten en az 12 ay önce ve gebelik süresince Québec Sağlık Sigortası Kurumu (Régie de l’assurance maladie du Québec) ilaç planı kapsamında olan bebekler çalışmaya dahil edildi. Veri analizi 1 Ekim 2014 ile 30 Haziran 2015 tarihleri arasında gerçekleştirildi.

-Maruziyetler: Gebelik sırasında antidepresan maruziyeti, trimester ve spesifik antidepresan sınıflarına göre tanımlandı.

-Ana Sonuçlar ve Ölçümler: Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) tanısı konmuş çocuklar, doğum tarihi ile son takip tarihi arasında en az 1 OSB tanısı almış çocuklar olarak tanımlandı. Cox orantılı tehlike regresyon modelleri, %95 güven aralıklarıyla ham ve düzeltilmiş tehlike oranlarını tahmin etmek için kullanıldı.

-Sonuçlar: 904035,50 kişi-yıllık takip süresi boyunca 1054 çocukta (%0,7) otizm spektrum bozukluğu (OSB) tanısı konuldu; OSB'li erkek çocukların sayısı kız çocuklarının sayısından yaklaşık 4:1 oranında daha fazlaydı. Takip sonunda çocukların ortalama (SD) yaşı 6,24 (3,19) yıldı. Potansiyel karıştırıcı faktörler dikkate alındığında, ikinci ve/veya üçüncü trimesterde antidepresan kullanımı OSB riskiyle ilişkiliydi (31 maruz kalan bebek; düzeltilmiş tehlike oranı, 1,87; %95 CI, 1,15-3,04). İkinci ve/veya üçüncü trimesterde seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin kullanımı, OSB riskinde anlamlı bir artışla ilişkiliydi (22 maruz kalan bebek; düzeltilmiş tehlike oranı, 2,17; %95 CI, 1,20-3,93). Annede depresyon öyküsü dikkate alındıktan sonra bile risk devam etti (maruz kalan 29 bebek; düzeltilmiş tehlike oranı, 1,75; %95 güven aralığı, 1,03-2,97). (...)" (30)

"Anne karnındaki antidepresanların ve anaokulu çağındaki çocuklarda nörogelişimsel sonuçları
Özet -Amaçlar: Anne karnında seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI "selective serotonin reuptake inhibitor") veya seçici serotonin norepinefrin inhibitörü (SNRI "selective serotonin norepinephrine inhibitor") maruziyetinin, annelerine doğum öncesi dönemde duygu durum veya anksiyete bozukluğu tanısı konulmuş çocuklarda anaokulu çağındaki gelişimsel kırılganlıkla ilişkili olup olmadığını belirlemek. 

-Yöntemler: 1996-2014 yılları arasında Kanada'nın Manitoba eyaletinde doğan 266. 479 anne-çocuk çiftinden oluşan, 2015 yılına kadar takip edilen, birbirine bağlanabilir idari veriler kullanılarak popülasyon tabanlı bir kohort oluşturuldu. Örneklem, gebelikten 90 gün önce duygu durum veya anksiyete bozukluğu tanısı konmuş annelerle sınırlandırıldı (N = 13. 818). Maruz kalan kadınlar gebelik sırasında ≥2 SSRI veya SNRI reçetesi almıştı (n = 2055); maruz kalmayan anneler ise gebelik sırasında SSRI veya SNRI reçetesi almamıştı (n = 10. 017). Erken Gelişim Enstrümanı (EDI "Early Development Instrument"), anaokulu çocuklarının gelişimsel sağlığını değerlendirmek için kullanılmıştır. EDI, 5 gelişimsel alanı kapsayan, anaokulu öğretmenleri tarafından uygulanan 104 bileşenli bir ankettir.

-Sonuçlar: Çalışmaya dahil edilen ve dahil edilme kriterlerini karşılayan ve EDI'si olan 3048 çocuktan, maruz kalan gruptaki çocukların %21,43'ü 2 veya daha fazla alanda savunmasız olarak değerlendirilirken, maruz kalmayan gruptaki çocukların %16,16'sı aynı şekilde değerlendirilmiştir (düzeltilmiş olasılık oranı = 1,43; %95 güven aralığı 1,08-1,90). Maruz kalan gruptaki çocukların ayrıca dil ve/veya bilişsel yeteneklerde savunmasız olma riski de önemli ölçüde daha yüksekti (düzeltilmiş olasılık oranı = 1,40; %95 güven aralığı 1,03-1,90). 

-Genel kanı (çözüm): Gebelik sırasında SSRI veya SNRI'lere maruz kalma, gelişimsel savunmasızlık riskinde ve dil ve/veya bilişsel yeteneklerde eksiklik riskinde artışla ilişkilidir. Klinik çıkarımlara ulaşılmadan önce sonuçların tekrarlanması gereklidir. (...)" (31)

"Antidepresanlara Rahim İçi Maruz Kalmanın Fiziksel, Nörogelişimsel ve Psikiyatrik Sonuçlar Üzerindeki Uzun Vadeli Etkileri: Sistematik Bir İnceleme
Özet... -Amaç: Rahim içi antidepresan maruziyetinin çocuk üzerindeki etkilerine ilişkin incelemeler, kısa vadeli sonuçlara odaklanmıştır. Ancak, son zamanlarda yapılan bazı bireysel çalışmalar, bebeklik ve erken çocukluk döneminin ötesinde olumsuz fiziksel, nörogelişimsel ve psikiyatrik sonuçlar bildirmiştir. Bu sistematik incelemenin amacı, 4 yaş ve üzeri bireylerde prenatal antidepresan maruziyetinin fiziksel, nörogelişimsel ve psikiyatrik sonuçlar üzerindeki uzun vadeli etkilerini belirlemektir.

-Veri kaynakları: Embase, MEDLINE Ovid, Web of Science, Cochrane Central ve Google Scholar, antidepresanlar, gebelik ve gelişimsel sonuçları tanımlayan terimler kullanılarak, İngilizce yazılmış ve 8 Kasım 2018'den önce yayınlanmış tüm ilgili makaleler için sistematik olarak taranmıştır.

-Çalışma seçimi: Prenatal antidepresan maruziyetinin uzun vadeli sonuçlarına ilişkin tüm orijinal araştırma makaleleri dahil edilmeye uygun bulunmuştur. Tarama ve mükerrer kayıtların çıkarılmasının ardından toplam 34 çalışma belirlenmiştir.

-Veri Çıkarma: Dahil edilen makaleler, tutarsızlık, dolaylılık, kesin olmama ve çalışma yanlılığı açısından niteliksel olarak analiz edildi.

-Sonuçlar: Belirlenen çalışmalar, doğum öncesi antidepresan maruziyeti ile çeşitli fiziksel, nörogelişimsel ve psikiyatrik sonuçlar arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler göstermiştir. Ancak, endikasyon nedeniyle karıştırıcı faktör riski yüksekti. Karıştırıcı faktörler kontrol edildiğinde, fiziksel sonuçları (astım, kanser, vücut kitle indeksi [VKİ], epilepsi) araştıran 5 çalışma, VKİ için çelişkili sonuçlar dışında hiçbir ilişki bulamadı. Nörogelişimsel sonuçları (biliş, davranış, IQ, motor gelişim, konuşma, dil ve akademik sonuçlar) inceleyen on sekiz çalışma, karıştırıcı faktörler dikkate alındıktan sonra antidepresan maruziyeti ile tutarlı bir ilişki bulamadı. On bir çalışma psikiyatrik sonuçları araştırdı. Karıştırıcı faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra, doğum öncesi antidepresan maruziyeti duygusal bozukluklarla ilişkiliydi, ancak çocukluk çağı psikiyatrik sonuçlarıyla (örneğin, otizm spektrum bozuklukları, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu) ilişkili değildi.

-Genel kanı (çözüm): Rahim içi antidepresan maruziyeti ile fiziksel, nörogelişimsel ve psikiyatrik sonuçlar arasındaki bildirilen ilişkiler, büyük ölçüde altta yatan anne rahatsızlığından kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Endikasyona bağlı karışıklığı sınırlandırdığımızda, doğum öncesi antidepresan maruziyeti yalnızca yavruların vücut kitle indeksi (BMI) ve duygusal bozuklukları ile anlamlı şekilde ilişkili bulunmuştur. (...)" (32)

"Anneye Ait Psikiyatrik Durumlar, Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri ile Tedavi ve Nörogelişimsel Bozukluklar
Özet... -Arka Plan: Bu çalışma, annenin psikiyatrik rahatsızlıkları ve gebelik öncesi ve gebelik döneminde seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) kullanımı ile çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riski arasındaki ilişkileri açıklığa kavuşturmayı amaçlamaktadır. 

-Yöntemler: 2003 ve 2011 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri'nde doğan çocuklar arasında yürütülen çok merkezli vaka-kontrol çalışması olan Erken Gelişimi Keşfetme Çalışması'ndan (Study to Explore Early Development) elde edilen veriler kullanılmıştır. Otizm spektrum bozukluğu (ASD "autism spectrum disorder") (n = 1367), gelişimsel gecikmeler veya bozukluklar (DDs "developmental delays or disorders") (n = 1750) ve genel popülasyon kontrolleri (n = 1671) için nihai çalışma grubu sınıflandırmaları, yüz yüze standartlaştırılmış bir gelişimsel değerlendirme ile belirlenmiştir. Annenin psikiyatrik rahatsızlıkları ve gebelik dönemindeki SSRI kullanımı hem öz bildirimlerden hem de tıbbi kayıtlardan elde edilmiştir. Gebelik döneminde annelerin psikiyatrik rahatsızlıkları ve SSRI tedavisi ile (ASD) ve (DDs) (popülasyon kontrollerine kıyasla) ilişkilerini değerlendirmek için lojistik regresyon kullandık. Endikasyon kaynaklı karışıklığı azaltmak için, SSRI ilişkilerini gebelik döneminde psikiyatrik rahatsızlığı olan annelerle sınırlı analizlerde de inceledik.

-Sonuçlar: Psikiyatrik rahatsızlıklar ve gebelik sırasında SSRI kullanımı,(ASD) veya (DDs) tanısı almış çocukların annelerinde, kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yaygındı. Gebelik sırasında SSRI kullanmayan psikiyatrik rahatsızlığı olan annelerde ASD olasılığı, SSRI kullanan annelerdekiyle (düzeltilmiş olasılık oranı 1,81, %95 güven aralığı 1,44-2,27) benzer şekilde yüksekti (düzeltilmiş olasılık oranı 2,05, %95 güven aralığı 1,50-2,80). Psikiyatrik rahatsızlığı olan annelerde, SSRI kullanımı çocuklarda ASD ile anlamlı bir şekilde ilişkili değildi (düzeltilmiş olasılık oranı 1,14, %95 güven aralığı 0,80-1,62). DDs'ler için birincil bulgular, ASD ile gözlemlenenlere benzer ilişkiler sergiledi. 

-Genel kanı (çözüm): Gebelik sırasında annenin psikiyatrik rahatsızlıkları, ancak SSRI kullanımı değil, çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. (...)" (33)

"Gebelik Döneminde Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerine Maruz Kalma ve Çocuklarda Görülen Psikiyatrik Bozukluklar: Ulusal Kayıt Tabanlı Bir Çalışma
Özet... -Amaç: Seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar "selective serotonin reuptake inhibitors") gebelik döneminde maruz kalmanın yavruların nörogelişimi üzerindeki etkisini araştırmak. 

-Yöntem: Bu, 1996 ve 2010 yılları arasında Finlandiya'daki ulusal kayıt verilerini kullanan bir kohort çalışmasıdır. Hamile kadınlar ve yavruları 4 gruba ayrılmıştır: SSRI'ya maruz kalanlar (n = 15.729); psikiyatrik bozukluğa maruz kalanlar, antidepresan kullanmayanlar (n = 9.651); sadece gebelik öncesinde SSRI'ya maruz kalanlar (n = 7.980); ve antidepresan ve psikiyatrik bozukluğa maruz kalmayanlar (n = 31.394). Dört gruptaki çocuklarda doğumdan 14 yaşına kadar depresyon, anksiyete, otizm spektrum bozukluğu (OSB /ASD "autism spectrum disorder") ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB /ADHD "attention-deficit/hyperactivity disorder") tanılarının kümülatif görülme sıklığını, karıştırıcı faktörleri de dikkate alarak araştırdık.

-Sonuçlar: Gebelik döneminde SSRI'lara maruz kalan çocuklarda depresyonun kümülatif görülme sıklığı, 14,9 yaşına kadar %8,2 ( %95 CI = 3,1-13,3) iken, psikiyatrik bozukluğu olan ancak ilaç kullanmayan grupta bu oran %1,9 ( %95 CI = 0,9-2,9) (düzeltilmiş tehlike oranı [HR] = 1,78; %95 CI = 1,12-2,82; p = 0,02) ve SSRI kullanımını bırakan grupta ise %2,8 ( %95 CI = 1,4-4,3) (HR = 1,84; %95 CI = 1,14-2,97; p = 0,01) olarak bulunmuştur. Anksiyete, Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) ve Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tanı oranları, gebelik döneminde ilaç kullanmayan ancak psikiyatrik bozukluğu olan annelerin çocuklarında görülen oranlarla karşılaştırılabilir düzeydedir. SSRI'ye maruz kalan ve kalmayan bireyleri karşılaştırdığımızda, her bir sonuç için risk oranları (HR) anlamlı derecede yüksekti. 

-Çözüm: Doğum öncesi SSRI maruziyeti, erken ergenlik döneminde depresyon tanısı oranlarında artışla ilişkiliydi, ancak otizm spektrum bozukluğu (ASD) veya dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ile ilişkili değildi. Doğrulana kadar, bu bulgular, tedavi edilmemiş anne depresyonunun önemli olumsuz sonuçlarıyla dengelenmelidir. (...)" (34)

"Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörüne Maruz Kalmanın Çocuklarda Konuşma, Akademik ve Motor Bozukluklarla İlişkisi
Özet... -Önem: Çocuklarda konuşma/dil, okul ve motor bozuklukları yaygındır. Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) maruz kalmanın bu bozukluklara yatkınlığı etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. 

-Amaç: Gebelik sırasında SSRI maruziyetinin, erken ergenliğe kadar olan dönemde çocuklarda konuşma/dil, okul ve motor bozukluklarıyla ilişkili olup olmadığını incelemek. 

-Tasarım, ortam ve katılımcılar: Bu prospektif doğum kohort çalışması, 1996-2010 yılları arasında Finlandiya'daki ulusal nüfus tabanlı kayıt verilerini incelemiştir. Örneklem çerçevesi, gebelik sırasında anne tarafından antidepresan kullanımı ve depresyonla ilişkili psikiyatrik bozukluklar hakkında verileri olan 845.345 hamile kadın ve tekil çocuklarını içermektedir.

-Maruz Kalma: Üç grup çocuk vardı: 15.596 çocuk SSRI'ya maruz kalan gruptaydı, yani annelerinde depresyonla ilişkili psikiyatrik bozukluk tanısı konmuş ve gebelik sırasında SSRI satın alma öyküsü olan çocuklardı; 9537 çocuk ilaç kullanmayan gruptaydı, yani annelerinde depresyonla ilişkili psikiyatrik bozukluk tanısı konmuş ancak gebelik sırasında SSRI satın alma öyküsü olmayan çocuklardı; ve 31.207 çocuk maruz kalmayan gruptaydı, yani annelerinde psikiyatrik tanı veya SSRI satın alma öyküsü olmayan çocuklardı. 

-Ana sonuçlar ve ölçümler: Doğumdan 14 yaşına kadar konuşma/dil, akademik veya motor bozukluklarının kümülatif insidansı (sırasıyla 829,187 ve 285 vaka). Test edilen tüm hipotezler veri toplama işleminden önce formüle edilmiştir.

-Sonuçlar: Son kohorta dahil edilen 56. 340 bebekten 28. 684'ü (%50,9) erkek ve 48. 782'si (%86,6) 9 yaş veya daha küçüktü. Çocukların tanı anındaki ortalama (SD) yaşları, konuşma/dil, okul ve motor bozuklukları için sırasıyla 4,43 (1,67), 3,55 (2,67) ve 7,73 (2,38) idi. Gebelik sırasında en az iki kez SSRI satın alan annelerin çocuklarında, ilaç kullanmayan gruba kıyasla konuşma/dil bozukluğu riski %37 oranında anlamlı derecede artmıştı. Konuşma/dil bozukluklarının kümülatif riski, SSRI'ye maruz kalan grupta 0,0087 iken, ilaç kullanmayan grupta 0,0061 idi (risk oranı, 1,37; %95 güven aralığı, 1,11-1,70; P = 0,004). SSRI'ye maruz kalan ve ilaç kullanmayan gruplardaki çocuklarda, maruz kalmayan gruptaki çocuklara kıyasla bu bozuklukların riskinde anlamlı bir artış gözlendi. Okul ve motor bozuklukları açısından, SSRI'ye maruz kalan grup ve ilaç kullanmayan gruptaki çocuklar arasında fark yoktu. 

-Genel kanı (çözüm) ve önemi: Gebelik sırasında SSRI'lere maruz kalma, konuşma/dil bozuklukları riskinde artışla ilişkilidir. Bu bulgu, SSRI'ler ve çocuk gelişimi arasındaki ilişkilerin anlaşılması açısından önemli sonuçlar doğurabilir. (...)" (35)

"Büyük bir sağlık sisteminde yapılan araştırmaya göre, doğum öncesi dönemde antidepresan kullanımına maruz kalma, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu riskiyle ilişkilendirilirken, otizm spektrum bozukluğu riskiyle ilişkilendirilmemiştir
Özet... Önceki çalışmalar, doğum öncesi dönemde antidepresanlara maruz kalan çocuklarda Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB /ASD "Autism Spectrum Disorder") riskinin artabileceğini öne sürmüştür. Bu riskin hastalığa özgü olup olmadığı ele alınmamış ve karıştırıcı faktörlerin olasılığı dışlanmamıştır. Büyük bir Yeni İngiltere sağlık sistemi bünyesinde doğan OSB veya dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB /ADHD "attention-deficit hyperactivity disorder") tanısı almış çocuklar, elektronik sağlık kayıtlarından (EHR "electronic health records") belirlenmiş ve her tanı grubu, OSB veya DEHB tanısı almamış çocuklarla 1:3 oranında eşleştirilmiştir. Tüm çocuklar, doğum öncesi ilaç maruziyetlerini belirlemek için doğum sertifikaları ve EHR'ler kullanılarak anne sağlık verileriyle ilişkilendirilmiştir. Doğum öncesi antidepresan maruziyetleri ile OSB veya DEHB riski arasındaki ilişkiyi incelemek için çoklu lojistik regresyon kullanılmıştır. Toplam 1377 OSB tanısı almış ve 2243 DEHB tanısı almış çocuk, sağlıklı kontrol grubuyla eşleştirilmiştir. 

Sosyo-demografik özelliklere göre ayarlanmış modellerde, gebelik öncesi ve gebelik sırasında antidepresan maruziyeti otizm spektrum bozukluğu (ASD) riskiyle ilişkiliydi, ancak gebelik sırasında maruziyetle ilişkili risk, anne majör depresyonu kontrol edildikten sonra artık anlamlı değildi (olasılık oranı (OR) 1,10 (0,70-1,70)). 

Bunun aksine, gebelik sırasında ancak gebelik öncesinde değil, anne depresyonu için ayarlama yapıldıktan sonra bile antidepresan maruziyeti dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) riskiyle ilişkiliydi (OR 1,81 (1,22-2,70)). Bu sonuçlar, doğum öncesi antidepresan maruziyetiyle gözlemlenen otizm riskinin muhtemelen anne hastalığının şiddetiyle karıştırıldığını, ancak bu tür bir maruziyetin yine de ADHD riskiyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Mutlak anlamda mütevazı olan bu risk, yine de kalıntı karıştırıcı faktörlerin bir sonucu olabilir ve tedavi edilmemiş anne depresyonunun önemli sonuçlarına karşı dengelenmelidir. (...)" (36)

"Ebeveyn depresyonu, gebelik sırasında annenin antidepresan kullanımı ve otizm spektrum bozuklukları riski: popülasyon tabanlı vaka-kontrol çalışması
Özet... -Amaç: Ebeveyn depresyonu ve gebelik sırasında anne tarafından kullanılan antidepresanlar ile çocuklarda otizm spektrum bozuklukları arasındaki ilişkiyi incelemek. 

-Tasarım: Popülasyon tabanlı iç içe geçmiş vaka-kontrol çalışması. 
-Yer: Stockholm Bölgesi, İsveç, 2001-07. 

-Katılımcılar: 4429 otizm spektrum bozukluğu vakası (1828'i zihinsel engelli ve 2601'i zihinsel engelli olmayan) ve 43. 277 yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş kontrol grubu (tam örneklemde 1679 otizm spektrum bozukluğu vakası ve 16. 845 kontrol grubu, 0-17 yaş arası gençlerden oluşan bir kohort (n=589. 114) içinde anne tarafından kullanılan antidepresanlar hakkında veriye sahip).

-Ana sonuç ölçütü: Zihinsel engellilik olsun veya olmasın, otizm spektrum bozukluğu tanısı.

-Maruziyetler: Çocuğun doğumundan önce idari kayıtlarda prospektif olarak kaydedilen ebeveyn depresyonu ve diğer özellikler. İlk doğum öncesi görüşmede kaydedilen anne tarafından kullanılan antidepresanlar, 1995 yılından itibaren doğan çocuklar için mevcuttu.

-Sonuçlar: Annede depresyon öyküsü (düzeltilmiş olasılık oranı 1,49, %95 güven aralığı 1,08 ila 2,08), ancak babada depresyon öyküsü değil, çocuklarda otizm spektrum bozuklukları riskinde artışla ilişkilendirildi. İlaçlarla ilgili verilerin mevcut olduğu alt örneklemde, bu ilişki, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya seçici olmayan monoamin geri alım inhibitörleri bildirilmesinden bağımsız olarak, gebelik sırasında antidepresan kullanımı bildiren kadınlarla sınırlıydı (3,34, 1,50 ila 7,47, P=0,003). Tüm ilişkiler, zihinsel engellilik olmayan otizm vakalarında daha yüksekti; zihinsel engellilik olan otizmde artmış bir risk olduğuna dair hiçbir kanıt yoktu. Karışıklık içermeyen, nedensel bir ilişki varsayarsak, gebelik sırasında antidepresan kullanımı otizm spektrum bozukluğu vakalarının %0,6'sını açıklamaktadır. 

-Genel kanı (çözüm): Hem SSRI'lara hem de seçici olmayan monoamin geri alım inhibitörlerine (trisiklik antidepresanlar) rahim içi maruziyet, özellikle zihinsel engellilik olmaksızın, otizm spektrum bozuklukları riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. Bu ilişkinin nedensel olup olmadığı veya gebelik sırasında şiddetli depresyonla ilişkili otizm riskini yansıtıp yansıtmadığı daha fazla araştırma gerektirmektedir. Ancak, nedensellik varsayımı altında, gebelik sırasında antidepresan kullanımının, otizm spektrum bozukluklarının gözlemlenen yaygınlığındaki dramatik artışa önemli ölçüde katkıda bulunması olası değildir, çünkü vakaların %1'inden daha azını açıklamaktadır.  (...)" (37)

"Gebelik sırasında antidepresan kullanımı ve çocukluk çağı otizm spektrum bozuklukları
Özet... -Bağlam: Otizm spektrum bozukluklarının (OSB /ASDs "autism spectrum disorders) yaygınlığı son yıllarda artmıştır. Gebelik sırasında antidepresan ilaç kullanımı da son on yıllarda sürekli bir artış göstermekte olup, bu durum doğum öncesi maruz kalmanın OSB riskini artırabileceği endişesini doğurmaktadır. 

-Amaç: Doğum öncesi antidepresan ilaç maruziyetinin OSB riskini artırıp artırmadığını sistematik olarak değerlendirmek. 

-Tasarım: Popülasyon tabanlı vaka-kontrol çalışması. Vaka ve kontrol çocuklarını belirlemek ve annelerin antidepresan ilaç kullanımı, annelerin ruh sağlığı geçmişi ve demografik ve tıbbi değişkenler hakkında prospektif olarak kaydedilen bilgileri elde etmek için tıbbi kayıtlar kullanılmıştır. 

-Yer (Ortam): Kuzey Kaliforniya'daki Kaiser Permanente Tıbbi Bakım Programı.

-Katılımcılar: Kuzey Kaliforniya'daki Kaiser Permanente Tıbbi Bakım Programı üyeliğinden rastgele seçilen toplam 298 otizm spektrum bozukluğu olan çocuk (ve anneleri) ve 1507 kontrol çocuğu (ve anneleri).

-Ana sonuç ölçütleri: Otizm spektrum bozuklukları (OSB /ASDs).

-Sonuçlar: Vaka grubundaki 20 çocukta (%6,7) ve kontrol grubundaki 50 çocukta (%3,3) doğum öncesi antidepresan ilaçlara maruz kalma bildirilmiştir. Ayarlanmış lojistik regresyon modellerinde, doğumdan önceki yıl içinde anne tarafından seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile tedavi görmenin otizm spektrum bozukluğu (OSB) riskini 2 kat artırdığını bulduk (ayarlanmış olasılık oranı, 2,2 [ %95 güven aralığı, 1,2-4,3]), en güçlü etki ise ilk üç aylık dönemdeki tedaviyle ilişkiliydi (ayarlanmış olasılık oranı, 3,8 [ %95 güven aralığı, 1,8-7,8]). Doğum öncesi seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalma öyküsü olmayan annelerde ruh sağlığı tedavisi öyküsünde risk artışı bulunmamıştır. 

-Çözüm: Bu popülasyonda doğum öncesi seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalan çocuk sayısı düşük olmasına rağmen, sonuçlar özellikle ilk üç aylık dönemde maruz kalmanın OSB riskini hafifçe artırabileceğini düşündürmektedir. Maruz kalmayla ilişkili potansiyel risk, tedavi edilmemiş ruh sağlığı bozukluklarının anne veya fetüs üzerindeki riskiyle dengelenmelidir. Bu bulguları doğrulamak ve genişletmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. (...)" (38)

"Seçici serotonin geri alım inhibitörü kaynaklı yenidoğan yoksunluk sendromunun uzun vadeli sonuçları
Özet... -Amaç: Anne karnında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) maruz kalan ve yenidoğan yoksunluk sendromu (NAS) geliştiren çocukların uzun vadeli nörogelişimini değerlendirmek. 

-Çalışma tasarımı: Nörogelişimsel değerlendirme 2 ila 6 yaşları arasında yapıldı. NAS geliştiren çocuklar, geliştirmeyenlerle tek değişkenli ve lojistik regresyon analizleri kullanılarak karşılaştırıldı. 

-Sonuç: Çalışmaya NAS'lı 30 çocuk ve NAS'sız 52 çocuk katıldı. Her iki grup da ortalama bilişsel yetenek (106,9±14,0'a karşı 100,5±14,6, P=0,12) ve gelişim puanları (98,9±11,4'e karşı 95,7±9,9, P=0,21) açısından benzerdi. Ancak, NAS grubunda küçük kafa çevresine doğru bir eğilim vardı (%20'ye karşı %6, P=0,068). NAS, sosyal-davranışsal anormalliklerde (olasılık oranı (OR) 3,03, %95 güven aralığı (CI) 1,07 ila 8,60, P=0,04) ve ileri anne yaşı (OR 1,12, %95 CI 1,00 ila 1,25, P=0,04) riskinde artışla ilişkilendirildi. 

-Çözüm: NAS geliştiren bebeklerin bilişsel yetenekleri normaldi, ancak sosyal-davranışsal anormallikler açısından riskleri artmıştı. Semptom gösteren yenidoğanların takibi düşünülmelidir. (...)" (39)

"Gebelik sırasında ve erken doğan bebeklerde seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve venlafaksinin etkileri
Özet... -Amaçlar: Amacımız (a) doğum sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine veya venlafaksine maruz kalan bir grup yenidoğanda neonatal davranışsal belirtileri tanımlamak, (b) maruz kalan ve maruz kalmayan yenidoğanlar arasında neonatal davranışsal belirtilerin, prematüreliğin ve özel neonatal bakıma yatış oranının karşılaştırılması ve (c) maruz kalan prematüre ve zamanında doğan yenidoğanlardaki etkilerin karşılaştırılmasıydı. 

-Hastalar ve yöntemler: Bu, üçüncü trimesterde seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya venlafaksin kullanan anneler ile doğum sırasında herhangi bir antidepresan, psikotrop ilaç veya benzodiazepin kullanmayan anneleri içeren retrospektif bir kohort çalışmasıydı. Neonatal davranışsal belirtiler arasında merkezi sinir sistemi, solunum ve sindirim sistemi sorunları, hipoglisemi ve fototerapi ihtiyacı yer almaktadır.

-Sonuçlar: Antidepresan kullanan 76 anne ve tedavi görmeyen 90 anne ve yenidoğanları analiz edildi. Sigara kullanımı, alkol tüketimi ve madde bağımlılığı, tedavi gören annelerde daha sık görüldü. Maruz kalan gruptaki bebeklerde, merkezi sinir sistemi ve solunum sistemini etkileyen belirtiler sıklıkla gözlendi (sırasıyla %63,2 ve %40,8). Bu belirtiler yaşamın ilk gününde ortaya çıktı ve maruz kalan yenidoğanlarda ortalama 3 gün sürdü. Belirtiler, zamanında doğan ve prematüre yenidoğanlarda sırasıyla %75 oranında 3 ila 5 gün içinde düzeldi. Maruz kalan prematüre yenidoğanların tamamında davranışsal belirtiler görülürken, zamanında doğan ve maruz kalan yenidoğanların %69,1'inde bu belirtiler görüldü. Maruz kalan prematüre yenidoğanlarda ortalama hastanede kalış süresi, maruz kalmayanlara göre neredeyse 4 kat daha uzundu (14,5 gün vs 3,7 gün). 

-Genel kanı (çözüm): Maruz kalan yenidoğanlarda neonatal davranışsal belirtiler sıklıkla görüldü, ancak semptomlar geçici ve kendiliğinden sınırlayıcıydı. Erken doğan bebekler, seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin ve venlafaksinin etkilerine karşı daha duyarlı olabilirler. (...)" (40)

"Term bebeklerde anne karnında seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalma sonrası neonatal yoksunluk sendromu
Özet... -Amaç: Rahim içi dönemde seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) maruz kalan ve kalmayan yenidoğanlarda neonatal yoksunluk sendromunun yaygınlığını ve klinik özelliklerini karşılaştırmak.

-Tasarım: Kohort çalışması.

-Ayarlama: Üçüncü basamak sağlık merkezi. Hastalar: 120 miadında doğmuş bebek, bunların 60'ı paroksetin hidroklorür, fluoksetin, sitalopram hidrobromür, sertralin hidroklorür ve venlafaksin hidroklorür dahil olmak üzere SSRI'lara uzun süreli rahim içi maruziyete sahipti.

-Ana sonuç ölçütleri: Yenidoğan yoksunluk sendromu, Finnegan skoru ile şu şekilde değerlendirildi: 8 veya üzeri skor, şiddetli; 4 ila 7 arası skor, hafif; ve 0 ila 3 arası skor, normal. Tüm bebekler, Finnegan skoru normalleşene kadar tekrarlanan Finnegan skoru değerlendirmeleri ve kardiyorespiratuvar izlemeyi içeren standart bir protokolle takip edildi. 

-Sonuçlar: Rahim içinde SSRI'lara maruz kalan 60 yenidoğandan 8'inde şiddetli, 10'unda ise hafif yenidoğan yoksunluk sendromu belirtileri görüldü. Maruz kalmayan tüm yenidoğanların Finnegan skoru normaldi. Şiddetli belirtiler geliştiren yenidoğanlarda, maksimum ortalama günlük Finnegan skorları doğumdan sonraki 2 gün içinde kaydedildi, ancak maksimum bireysel skorlar doğumdan sonraki 4 güne kadar kaydedildi. 

-Genel kanı (çözüm): Rahim içinde SSRI'lara maruz kalan yenidoğanların %30'unda yenidoğan yoksunluk sendromu görülmektedir. Bu yenidoğanlar doğumdan sonra en az 48 saat boyunca izlenmelidir. Özellikle şiddetli semptomlar geliştiren yenidoğanlarda, SSRI'lara uzun süreli maruz kalmanın uzun vadeli etkileri henüz belirlenmemiştir. (...)" (41)

"Antidepresanlara anne karnında maruz kalmayı takiben ortaya çıkan neonatal yoksunluk sendromu: Dünya Sağlık Örgütü'nün kendiliğinden bildirim veritabanı VigiBase'in orantısızlık analizi
Özet... -Arka Plan: Antidepresanların rahim içi maruziyetini takiben yenidoğan yoksunluk sendromuna ilişkin kanıtlar sınırlıdır, özellikle de seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) dışındaki antidepresanlar için.

-Yöntemler: Vaka/vaka dışı farmakovijilans çalışmamızda, Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO "World Health Organization") şüpheli ilaç yan etkileri veritabanı olan VigiBase'e dayanarak, antidepresanla ilişkili yenidoğan yoksunluk sendromunun orantısız bildirimini ölçmek için %95 güven aralığı (CI "confidence/credibility intervals") ile bildirim olasılık oranı (ROR "reporting odds ratio") ve Bayes bilgi bileşeni (IC) tahmin ettik. Antidepresanlar önce diğer tüm ilaçlarla, ardından metadonla ve son olarak her antidepresan sınıfı içinde (SSRI'lar, trisiklikler (TCA "Tricyclic antidepressants") ve diğer antidepresanlar) karşılaştırıldı. Antidepresanlar, yarı kantitatif puanlamalara göre klinik öncelik açısından sıralandı. Ciddi ve ciddi olmayan bildirimler karşılaştırıldı.

-Sonuçlar: Toplamda 15 antidepresanla ilişkili 379 yenidoğanda görülen 406 neonatal yoksunluk sendromu vakası incelenmiştir. Antidepresanlar grubu için diğer tüm ilaçlara kıyasla orantısız bir raporlama tespit edilmiştir (ROR: 6. 18, %95 CI 5. 45–7. 01, IC: 2. 07, %95 CI 1. 92–2. 21). Sinyaller, TCA'lar (10. 55, %95 CI 8. 02–13. 88), ardından diğer antidepresanlar (ROR: 5. 90, %95 CI 4. 74–7. 36) ve SSRI'lar (ROR: 4. 68, %95 CI 4. 04–5. 42) için bulunmuştur. Bupropion hariç tüm bireysel antidepresanlar için önemli orantısızlık ortaya çıkarken, metadona kıyasla hiçbir antidepresan için orantısızlık tespit edilmedi. On bir antidepresan orta düzeyde klinik öncelik puanına, dört antidepresan ise zayıf bir puana sahipti. En sık görülen semptomlar arasında solunum semptomları (n = 106), sinirlilik/ajitasyon (n = 75), titreme (n = 52) ve beslenme sorunları (n = 40) yer almaktadır.

-Genel kanı (çözüm): Çoğu antidepresan, yenidoğan yoksunluk sendromu için orantısız bildirim sinyalleriyle orta düzeyde ilişkilidir; bu durum, sınıfına bakılmaksızın gebelik sırasında antidepresan reçete edilirken dikkate alınmalıdır.

-Giriş: Antidepresanlara anne karnında maruz kalmayı takiben yenidoğanlarda görülen yoksunluk sendromu ilk olarak birkaç on yıl önce bildirilmiştir (Kent & Laidlaw, 1995; Spencer, 1993). Bu klinik belirtilerin daha kapsamlı değerlendirmeleri daha sonra, gebelik sırasında kadınlarda antidepresan reçeteleme eğilimlerinin artmasıyla paralel olarak (Sun vd. , 2019) ortaya çıkmıştır (Levinson-Castiel, Merlob, Linder, Sirota ve Klinger, 2006). Yenidoğanlarda antidepresanla ilişkili bırakma semptomları ilk olarak neonatal yoksunluk sendromu olarak tanımlanmıştır (Levinson-Castiel vd. , 2006), daha yakın tarihli literatür ise yoksunluk semptomları terimini benimsemiştir (Wang & Cosci, 2021). Şu anda terminoloji konusunda oybirliği yoktur. Sendromun ve hangi semptomların yer aldığının tutarlı bir tanımı da eksiktir. Mekanistik açıdan bakıldığında "yenidoğan adaptasyon sendromu" terimi daha doğru olsa da, bu makalede "yenidoğan yoksunluk sendromu" terimini kullanmayı tercih ettik, çünkü bu terim (ve varyantları) verileri aldığımız veritabanında en çok kullanılan terimdir (ayrıntılar için Yöntemler bölümüne bakınız). Yenidoğanlarda antidepresanla ilişkili yoksunluk sendromu, çoğunlukla anneye uygulanan seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve venlafaksin tedavisi sonrasında dikkat çekmiştir (Shea vd. , 2021; Wang & Cosci, 2021). (...)

Önceki bir farmakovijilans çalışması, 2003 yılına kadar Dünya Sağlık Örgütü'nün (DSÖ) küresel bireysel vaka güvenlik raporları (ICSR) veritabanı olan VigiBase'de kaydedilen SSRI reçete edilen annelerin yenidoğanlarında yoksunluk sendromuna ilişkin bildirim modellerini değerlendirmiştir (Sanz, De-las-Cuevas, Kiuru, Bate ve Edwards, 2005). Toplam 102 SSRI ile ilişkili yenidoğan yoksunluk sendromu ICSR'sinde dört SSRI kaydedilmiştir: paroksetin, fluoksetin, sertralin ve sitalopram. Bilgi bileşeninin (IC) Bayes tahmini, veritabanındaki diğer ilaçlara kıyasla dört SSRI'nin tamamı için yenidoğan yoksunluk etkilerinin önemli ölçüde orantısız bir şekilde bildirildiğini, yani potansiyel bir ilişki olduğunu göstermiştir (Sanz vd. , 2005). 

Ek olarak, bulgular, paroksetin için diğer üç SSRI'ye kıyasla daha yüksek orantısızlık olduğunu ima etmektedir; bu durum muhtemelen muskarinik reseptörlere olan yüksek afinitesiyle ilişkilidir ve bu da kolinerjik yoksunluk sendromu riskini artırabilir; ayrıca kısa yarı ömrü de herhangi bir yoksunluk semptomu riskini artırabilir (Sanz vd. , 2005). 

Gözlemsel çalışmalar ve gözlemsel çalışmaların meta-analizlerine göre, gebelik sırasında SSRI/venlafaksin ile tedavi edilen annelerin yenidoğanlarının yaklaşık üçte birinde yoksunluk sendromu gelişmektedir (Shea vd. , 2021; Wang & Cosci, 2021). En sık bildirilen semptomlar arasında solunum sistemi (örneğin solunum depresyonu, apne veya dispne), nöromüsküler ve merkezi sinir sistemi (örneğin konvülsiyonlar, ajitasyon, uyuşukluk veya hipertoni/hipotoni), kardiyovasküler (örneğin dolaşım yetmezliği veya atriyal septal defekt) ve gastrointestinal semptomlar (örneğin kusma, beslenme bozuklukları veya ishal) yer almaktadır ve bu semptomlar doğumdan sonra iki haftaya kadar sürebilir (Wisner vd. , 2009). (...)

-Tartışma: Dünya çapındaki farmakovijilans çalışmamız, antidepresanlarla ilişkili olarak bildirilen yenidoğan yoksunluk sendromuna dair gerçek dünya verileri sunmaktadır. Bunların çoğu için, yenidoğan yoksunluk sendromu potansiyeline işaret eden kanıtların ilk kez ortaya çıktığı bir durumdur. Genel olarak, bupropion hariç tüm antidepresanlar için yenidoğan yoksunluk sendromu, veri tabanındaki diğer (antidepresan olmayan) ilaçlara kıyasla orantısız bir şekilde daha fazla bildirilmiştir, ancak bazı önemli farklılıklar da mevcuttur.

Antidepresan sınıfları arasında, yenidoğan yoksunluk sendromu, SSRI'lar veya diğer antidepresanlara kıyasla TCA'lar için daha sık bildirilmiştir. Bu bulgu özel bir dikkat gerektirir çünkü bugüne kadar TCA'larla ilişkili yenidoğan sendromu hakkındaki bilgiler çoğunlukla sınırlı vaka serilerinden elde edilmiştir (ter Horst vd. , 2012). Aslında, SSRI'larla ilişkili yenidoğan yoksunluk sendromu hakkındaki raporların mevcudiyetinin aksine (Wang & Cosci, 2021), çoğu TCA için yenidoğan yoksunluk sendromu riski hakkında literatür eksikliği vardır. 

Çalışmamız, değerlendirmemize göre orta düzeyde klinik önceliğe sahip olan klomipramin, amitriptilin ve doksepin için yenidoğan yoksunluk sendromu riski hakkında kanıt sağlamaktadır. En serotonerjik trisiklik antidepresan (TCA) olan klomipramin için daha önce yoksunluk sendromu raporları bulunmasına rağmen (Bloem, Lammers, Roofthooft, De Beaufort ve Brouwer, 1999; Singh, Gulati, Narang ve Bhakoo, 1990; ter Horst ve ark. , 2012), amitriptilin veya doksepin için yayınlanmış herhangi bir raporun farkında değiliz. 

Ayrıca, diğer birkaç (TCA/SSRI olmayan) antidepresan ve bunların yenidoğan yoksunluk sendromundaki rolü için ilk kez kanıt sunuyoruz. Bu özellikle önemlidir çünkü TCA'larda olduğu gibi, mevcut literatür genellikle yetersizdir. Diğer antidepresanlar için yaptığımız ana analizde, antidepresan olmayan ilaçlara kıyasla orantısız bir şekilde yenidoğan yoksunluk sendromu raporlanmıştır ve en yüksek mutlak vaka sayısı venlafaksin için bildirilmiştir. (...)

Antidepresanla ilişkili yenidoğan sendromunun klinik belirtilerine bakıldığında, başlıca semptomlar arasında solunum semptomları, huzursuzluk/ajitasyon, titreme, beslenme sorunları ve nöbetler yer almaktadır. Ancak, antidepresan monoterapisi alan kadınlarda nöbetler temel semptomlar arasında yer almamıştır. Bu nedenle, ana analizimizdeki nöbetlerin oldukça yüksek oranı (%13) aslında çoklu ilaç kullanımına bağlı olabilir. Özellikle, örneklemimizde yaklaşık her iki yenidoğandan biri birden fazla psikotrop ilaca maruz kalmıştır. 

Önceki literatür, daha şiddetli yenidoğan yoksunluk semptomlarına yol açan ilaç-ilaç etkileşimlerinin rolünü vurgulamıştır (Bakhireva vd. , 2022); bu nedenle, antidepresan monoterapisi alan ve en az iki eş zamanlı semptom bildiren yenidoğanların bir alt kümesinde ağ analizi gerçekleştirdik. Bu ağ analizinin amacı, antidepresan monoterapisine maruz kalan yenidoğanlarda yoksunluk sendromu semptomlarının daha temsili bir kümesini sağlamaktı. Toplam örneklemde olduğu gibi, antidepresan monoterapisine maruz kalan yenidoğan alt grubunda yapılan ağ analizi, solunum semptomları, huzursuzluk/ajitasyon, titreme ve beslenme sorunlarını içeren dört temel semptom kümesini ortaya koymuştur. Bu semptom kümesi ile daha önce SSRI ile ilişkili yenidoğan yoksunluk sendromu için verilen klinik karakterizasyon arasında güçlü bir örtüşme vardır (Wang & Cosci, 2021). (...)

Sonuç olarak, hamile kadınlarda antidepresan tedavisinin risk/fayda değerlendirmesi kapsamında, antidepresanla ilişkili yenidoğan yoksunluk sendromu riski hakkındaki bilgiler dikkate alınmalıdır. Son olarak, bu çalışmanın gelecekteki araştırma faaliyetlerine yön vereceğini ve nihayetinde antidepresanla ilişkili yenidoğan yoksunluk sendromunun klinik özelliklerinin yanı sıra farmakodinamik ve farmakokinetik korelasyonlarını da içeren anlayışı geliştireceğini umuyoruz (ter Horst vd., 2012). (...)" (42)

"Anne karnında geç dönemde seçici serotonin geri alım inhibitörlerine maruz kalmayı takiben ortaya çıkan yenidoğan yoksunluk sendromu: Gözlemsel çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi
Özet... -Giriş: Rahim içi seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) maruziyetine bağlı yenidoğan yoksunluk belirtileri ve sonuçlarına dair net bir tablo hala mevcut değildir.

-Amaç: Geç dönemde rahim içi SSRI maruziyetini takiben yenidoğan yoksunluk belirtilerine genel bir bakış sağlamak ve ilgili riskleri nicelleştirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz yapılmıştır.

-Yöntemler: MEDLINE, Web of Science ve Embase veritabanları başlangıçtan Ocak 2021'e kadar taranmıştır. Epidemiyolojide Gözlemsel Çalışmaların Meta-Analizi (MOOSE "Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology") kılavuzları izlenmiştir. Geç dönemde rahim içi dönemde SSRI'lara veya SSRI/venlafaksine maruz kalmayı takiben akut postpartum sonuçları bildiren İngilizce dilindeki gözlemsel çalışmalar değerlendirilmiştir.

-Sonuçlar: İncelenen 2. 269 alıntıdan 79 çalışma uygunluk açısından değerlendirildi; 13'ü literatürün nitel analizine dahil edildi ve bu da 26 belirtiyi belirlememizi sağladı. SSRI maruziyeti (n = 3) ve SSRI/venlafaksin maruziyeti (n = 6) üzerine yapılan çalışmalar için ayrı ayrı meta-analiz yapıldı. SSRI çalışmalarına göre hipoglisemi bir yoksunluk belirtisi olarak tanımlandı. SSRI/venlafaksin çalışmalarına göre titreme, hipotoni, taşikardi, hızlı solunum, solunum güçlüğü ve hipertoni yoksunluk belirtileri olarak tanımlandı.

-Sonuçlar: Bu çalışma, yenidoğan SSRI yoksunluk sendromunun tanımlanması için bir çerçeve sunmaktadır. Bu sendromun ortaya çıkmasını önlemek için gebeliğin erken döneminde ve öncesinde antidepresan ilaçların dozunun azaltılması ve kesilmesi denenmeye değerdir. (...)" (43)

"Seçici serotonin geri alım inhibitörü kaynaklı yenidoğan yoksunluk sendromu
Özet... Depresyon, doğurganlık çağındaki kadınlarda ve özellikle gebelik ve doğum sonrası dönemde yaygındır. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), gebelik öncesi ve gebelik boyunca depresyon tedavisinde giderek daha fazla kullanılmaktadır. SSRI'lara maruz kalan yenidoğanların %30'una kadarında doğumdan sonraki ilk günlerde klinik belirtiler görülebilir. Yenidoğan yoksunluk sendromu (NAS), SSRI'lara uzun süreli maruz kalmanın ardından ilacın kesilmesiyle ortaya çıkan bu klinik sendromu tanımlar. NAS, hafiften şiddetliye kadar geniş bir yelpazede spesifik olmayan semptomları içerir ve bu semptomlar dört etki grubuna ayrılmıştır: merkezi sinir sistemi (depresyonu takiben uyarılma), gastrointestinal, otonomik ve solunum sistemi. Bu çalışmada, SSRI'lara maruz kalan yenidoğanların gözlemlenmesi için, NAS semptomlarının başlangıcını, ilerlemesini ve iyileşmesini izlemek için objektif bir yöntem (Finnegan skoru) içeren bir protokol sunulmaktadır. (...)" (44)

"Anne Depresyonunun, Serotonin Geri Alım İnhibitörü Tedavisinin ve Eş Zamanlı Benzodiazepin Kullanımının Doğum Sonrası İlk Ay Boyunca Bebeklerin Nörobilişsel İşlevleri Üzerindeki Rolü
Özet -Amaç: Bu makalenin amacı, doğum sonrası ilk ayda, farmakolojik olarak tedavi edilmemiş maternal depresyon, seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (topluca: SSRI'lar), eş zamanlı benzodiazepinlerle birlikte SSRI'lar (SSRI artı benzodiazepin) ve maternal depresyon veya ilaç tedavisi olmayan (maruz kalmama) bebeklerin nörodavranış gelişim seyrini sistematik olarak karşılaştırmaktır. 

-Yöntem: Kadınlar (N=184), psikiyatrik tanıları, semptom şiddetini ve doğum öncesi ilaç kullanımını belirlemek için iki doğum öncesi zaman noktasında değerlendirildi. Bebekler, doğum sonrası ilk ay boyunca birden fazla zaman noktasında yapılandırılmış bir nörodavranışsal değerlendirme (Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi Ağı Nörodavranışsal Ölçeği "Neonatal Intensive Care Unit Network Neurobehavioral Scale") ile incelendi. Katılımcıların bir alt kümesinde plazma SSRI düzeyleri ile SSRI maruziyeti doğrulandı. Genel doğrusal karma modeller, demografik değişkenler ve depresyon şiddeti dikkate alınarak, nörobilişsel puanlardaki grup farklılıklarını zaman içinde incelemek için kullanıldı.

-Sonuçlar: SSRI ve SSRI artı benzodiazepin gruplarındaki bebeklerde, doğum sonrası ilk ay boyunca daha düşük motor puanları ve daha fazla merkezi sinir sistemi stres belirtisi, ayrıca 14. günde daha düşük öz düzenleme ve daha yüksek uyarılma gözlemlendi. Depresyon grubundaki bebeklerde yenidoğan dönemi boyunca düşük uyarılma görüldü. Üç klinik grubun tümünde, uyku ve uyanıklık halindeyken görsel ve işitsel uyaranlara verdikleri yanıtlarda, 30. günde maruz kalmama grubuna göre puanlarda giderek artan bir fark görüldü. SSRI artı benzodiazepin grubundaki bebekler, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi Ağı Nörodavranış Ölçeği'nde en olumsuz puanları aldı.

-Genel kanı (çözüm): Yenidoğan adaptasyon sendromu doğumdan sonraki ilk 2 hafta ile sınırlı değildi. Nörodavranışsal gelişim profili, SSRI maruziyeti ile sadece depresyon arasında farklılık gösterdi. Eş zamanlı benzodiazepin kullanımı, olumsuz davranışsal etkileri şiddetlendirebilir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl hamile kadınların tahminen %8-12'si majör depresif bozukluktan muzdariptir. Doğum öncesi majör depresif bozukluk, anne sağlığı ve obstetrik risklerin yanı sıra erken doğum ve düşük doğum ağırlığı gibi olumsuz sonuçlarla da ilişkilidir. Depresif kadınların yenidoğanları, depresyonda olmayan kadınların yenidoğanlarına kıyasla daha zayıf öz düzenleme ve dikkat, daha yüksek uyarılma seviyeleri ve daha fazla uyuşukluk ve hipotoni sergiler. Majör depresif bozukluğu olan kadınların çocuklarında uzun vadeli duygusal, davranışsal ve sosyal sorunlar da gözlemlenmiştir.

Depresyon nedeniyle tedavi arayan hamile kadınların yaklaşık üçte biri her yıl seçici serotonin geri alım inhibitörü veya serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü antidepresanları (topluca: SSRI'lar) tercih etmektedir. Ancak, yarısından fazlası fetüsün ilaca maruz kalmasıyla ilgili endişeler nedeniyle üçüncü trimesterden önce SSRI kullanımını bırakmaktadır.

Geçici olumsuz yenidoğan belirti ve semptomlarının (örneğin, solunum güçlüğü, titreme, huzursuzluk) SSRI'ya maruz kalan yenidoğanların %30'una kadarında görüldüğü tespit edilmiştir; bu bulgular, doğumda ilaca maruz kalma veya ilaçtan yoksun kalma nedeniyle yenidoğanın yetersiz adaptasyonuna bağlanmıştır. Bir meta-analiz, antidepresanlara maruz kalan yenidoğanların, maruz kalmayan yenidoğanlara göre geçici yenidoğan adaptasyon semptomları yaşama olasılığının beş kat daha fazla olduğunu göstermiştir.

Ayrıca, klinik ve preklinik kanıtlar, gelişim döneminin başlarında SSRI'lara maruz kalmanın serotonerjik işlevleri değiştirdiğini ve motor, sirkadiyen ve duygusal sistemler de dahil olmak üzere birçok sistem üzerinde uzun vadeli etkiye sahip olabileceğini göstermektedir. 

Daha çeşitli ve potansiyel uzun vadeli etkilere dair göstergelere rağmen, SSRI'lara maruz kalan yenidoğanlarda yoksunluk belirtileri veya yan etkilerin ötesinde nörodavranışsal işlevleri değerlendirmek için standartlaştırılmış muayeneler kullanan sadece birkaç çalışma bulunmaktadır. Bir çalışma hariç tüm çalışmalar, SSRI'lara maruz kalan yenidoğanlarda, maruz kalmayan yenidoğanlara kıyasla daha düşük hareket kalitesi bildirmiştir. 

Bebek nörodavranışının tekrarlanan ölçümü, yenidoğan opioid yoksunluğunun klinik seyrini ve tedaviye yanıtı incelemek için başarıyla kullanılmıştır. Bu erken davranışsal belirtilerin, rahim içi SSRI maruziyetinden bir dereceye kadar yoksunluğu gösterdiği yaygın olarak kabul edilmesine rağmen, bu tekrarlanan ölçüm paradigması, SSRI'lara maruz kalan yenidoğanlarda nörodavranışsal göstergelerin (örneğin, hareket kalitesi, öz düzenleme, stres-yoksunluk belirtileri) seyrini incelemek için kullanılmamıştır. Önceki çalışmalar, doğumdan sonraki ilk hafta ve/veya 6-8. haftalarda bebekleri incelemiş olup, ilaç kesilmesine adaptasyonun en olası olduğu doğum sonrası ilk ay boyunca nörodavranışın tekrarlanan değerlendirmesi yapılmamıştır. (...)" (45)

"Gebelik depresyonunun tedavisinde danışmanlık hizmetinin antidepresanlarla karşılaştırıldığında erken doğum üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi
Özet... -Arka Plan: Gebelik sırasında maternal depresyon yaygındır ve erken doğum riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Ancak, maternal depresyonla ilişkili erken doğum riskini azaltmada yaygın olarak kullanılan iki tedavi seçeneğinin, yani ruh sağlığı danışmanlığı ve antidepresan kullanımının karşılaştırmalı etkinliği belirsizliğini korumaktadır. Antidepresan kullanımının birçok önceki çalışmada erken doğum riskinin artmasıyla ilişkilendirildiği gösterilmiş olsa da, bu iki tedavi seçeneği arasında doğrudan bir karşılaştırma yapılmamıştır. Bu nedenle, bu iki tedavi seçeneğinin karşılaştırmalı risk-fayda profilleri belirsizliğini korumaktadır. 

-Amaç: Gebelik depresyonunun tedavisinde yaygın olarak kullanılan iki seçeneğin, maternal depresyonla ilişkili erken doğum riskini sınırlamada karşılaştırmalı etkinliğini belirlemek.

-Çalışma tasarımı: Entegre bir sağlık hizmeti sunum sistemi olan Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya'da 82.170 hamile kadın arasında geniş kapsamlı prospektif bir kohort çalışması yürütüldü. Klinik olarak teşhis edilmiş depresyon ve tedavileri (antidepresan kullanımı ve ruh sağlığı danışmanlığı) Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya elektronik sağlık kayıt sisteminden belirlendi. Ayrıca tüm doğumlar için gebelik yaşı kaydedildi ve erken doğumun belirlenmesi için elektronik sağlık kayıtlarına kaydedildi.

-Sonuçlar: Karşılaştırma grupları arasında karşılaştırılabilirliği sağlamak için eğilim puanı metodolojisini içeren Cox orantılı tehlike regresyonu kullanılarak, depresyonu olmayanlara kıyasla, tedavi edilmemiş depresyonu olan hamile kadınlarda erken doğum riski %41 daha yüksek bulundu: düzeltilmiş tehlike oranı=1,41, %95 güven aralığı=1,24 ila 1,60, bu da altta yatan maternal depresyonla ilişkili erken doğum riskindeki artışı doğrulamaktadır. Tedavi edilmemiş depresyona kıyasla, herhangi bir ruh sağlığı danışmanlığı, erken doğum riskinde %18'lik bir azalma ile ilişkilendirildi: düzeltilmiş tehlike oranı=0,82 (0,71-0,96). Ters ilişki, doz-yanıt modeli gösterdi: danışmanlık ziyaretlerinin sayısının artması, erken doğum riskinde daha büyük bir azalma ile ilişkilendirildi; 4 veya daha fazla ziyaretle ilişkili erken doğum riskinde %43'lük bir azalma görüldü (düzeltilmiş tehlike oranı=0,57, %95 güven aralığı=0,45-0,73). Buna karşılık, gebelik sırasında antidepresan kullanımı, altta yatan depresyondan bağımsız olarak, erken doğum riskinde ek %31'lik bir artışla ilişkilendirildi: düzeltilmiş tehlike oranı=1,31, %95 güven aralığı=1,06 ila 1,61. Bu pozitif ilişki aynı zamanda doz-yanıt ilişkisi de gösterdi: daha uzun süreli kullanım, daha da yüksek bir riskle ilişkilendirildi.

-Sonuç: Bu çalışma, erken doğum riski bağlamında prenatal depresyon için yaygın olarak kullanılan 2 tedavi seçeneğinin karşılaştırmalı etkinliğine ilişkin çok ihtiyaç duyulan kanıtları sağlamaktadır. Sonuçlar, anne depresyonuna bağlı erken doğum riskini azaltmak için ruh sağlığı danışmanlığının daha etkili olduğunu göstermektedir. Antidepresan kullanımı, altta yatan depresyondan bağımsız olarak, erken doğum riskini artırabilir. Bulgular, klinisyenler ve hamile kadınlar için hem anne hem de fetüs sağlığına yönelik riskleri ve faydaları dikkate alan, bilinçli ve kanıta dayalı tedavi kararları almalarına olanak sağlayan veriler sunmaktadır. (...)" (46)

"Gebelikte Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI'lar): Anne, Fetüs ve Çocuk İçin Riskler Üzerine Güncel Bir İnceleme
Özet... -İncelemenin Amacı: 2019-2022 yılları arasında gebelikte seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) kullanımının risklerini inceleyen çalışmaların güncel bir özetini ve değerlendirmesini sunmak. 

-Son Bulgular: Altta yatan maternal hastalık dikkate alındığında, perinatal SSRI maruziyeti majör malformasyon veya gestasyonel diyabet riskini artırmamaktadır. SSRI'lar, preeklampsi, postpartum kanama, erken doğum, yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu ve yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatış riskinde küçük bir artışla ilişkilidir, ancak bu sonuçların mutlak riski düşüktür. Veriler, yavruda nörogelişimsel bozukluk riskinde artış olmadığını gösterirken, karışık kanıtlar olumsuz bilişsel sonuçlar ve duygusal bozukluk riskinde artış olduğunu göstermektedir. 

Son kanıtlar, tedavi edilmemiş perinatal depresyonla karşılaştırıldığında, perinatal SSRI maruziyetinin klinik olarak anlamlı olumsuz sonuçların mutlak riskinin düşük olduğunu göstermektedir. Ancak, çalışma tasarımı ve karıştırıcı faktörleri kontrol etme yeteneği, devam eden titiz çalışma tasarımı ve analizine duyulan ihtiyacı vurgulayan, devam eden bir araştırma zorluğu olmaya devam etmektedir. (...)" (47)

"Bebeklerde Beyin Yapısı ve Bağlantısı ile Gebelik Sırasında Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerine Maruz Kalma Arasındaki İlişkiler
Özet... -Önemi: Hamile kadınlar arasında seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) kullanımı artmaktadır, ancak doğum öncesi SSRI maruziyeti ile fetal nörogelişim arasındaki ilişki yeterince anlaşılmamıştır. Hayvan çalışmaları, perinatal SSRI maruziyetinin limbik devreleri değiştirdiğini ve ergenlik sonrası anksiyete ve depresyon benzeri davranışlara yol açtığını göstermektedir, ancak insanlarda doğum öncesi SSRI maruziyetiyle ilgili literatür sınırlı ve çelişkilidir. 

-Amaç: Yapısal ve difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanarak doğum öncesi SSRI maruziyeti ile beyin gelişimi arasındaki ilişkileri incelemek. 

-Tasarım, ortam ve katılımcılar: Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi ve New York Eyaleti Psikiyatri Enstitüsü'nde yürütülen bir kohort çalışmasına 98 bebek dahil edildi: 16'sı rahim içi SSRI maruziyeti olan, 21'i rahim içi tedavi edilmemiş maternal depresyon maruziyeti olan ve 61'i sağlıklı kontrol grubu. Veriler 6 Ocak 2011 ile 25 Ekim 2016 tarihleri ​​arasında toplandı.

-Maruziyetler: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve tedavi edilmemiş anne depresyonu.

-Ana sonuçlar ve ölçümler: Voksel tabanlı morfometri ile yapısal MRI kullanılarak gri madde hacmi tahminleri ve olasılıksal traktografi ile difüzyon MRI kullanılarak beyaz madde yapısal bağlantısı (konnektom "connectome").

-Sonuçlar: Örneklem 98 anne (31 [%32] beyaz, 26 [%27] Hispanik/Latin, 26 [%27] siyah/Afro-Amerikan, 15 [%15] diğer) ve bebek (46 [%47] erkek, 52 [%53] kız) çiftinden oluşmuştur. Bebeklerin tarama sırasındaki ortalama (SD) yaşı 3,43 (1,50) haftadır.

Voksel tabanlı morfometri, SSRI'ye maruz kalan bebeklerde, hem sağlıklı kontrollere hem de tedavi edilmemiş anne depresyonuna maruz kalan bebeklere kıyasla, sağ amigdala (Cohen d = 0,65; %95 CI, 0,06-1,23) ve sağ insulada (Cohen d = 0,86; %95 CI, 0,26-1,14) gri madde hacminde anlamlı bir genişleme olduğunu göstermiştir (P < 0,05; tüm beyin düzeltmesi).

Beyaz madde yapısal bağlantısının konnektom düzeyindeki analizinde, SSRI grubu, sağlıklı kontrollere ve tedavi edilmemiş depresyona kıyasla, sağ amigdala ile sağ insula arasında büyük bir etki büyüklüğüyle anlamlı bir bağlantı artışı göstermiştir (Cohen d = 0,99; %95 CI, 0,40-1,57) (P < 0,05; tüm konnektom düzeltmesi).

-Genel kanı (çözüm) ve uygunluk: Bulgularımız, doğum öncesi SSRI maruziyetinin, özellikle duygusal işleme açısından kritik olan beyin bölgelerinde, fetal beyin gelişimiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Çalışma, bu nörogelişimsel değişikliklerin potansiyel uzun vadeli davranışsal ve psikolojik sonuçları üzerine daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. (...)" (48)

"Yenidoğan Beyin Fonksiyonları, Fetüsün Anne Tarafından Maruz Kaldığı Serotonin Geri Alım İnhibitörlerinden Etkilenir
Özet... Son deneysel hayvan çalışmaları, fetüsün serotonin geri alım inhibitörlerine (SRI'ler) maruz kalmasının beyin gelişimini etkilediğini göstermiştir. Modern kayıt yöntemleri ve kafa derisi elektroensefalografisinin (EEG) gelişmiş hesaplamalı analizleri, benzer değişikliklerin insan yenidoğan beyninde de gözlemlenip gözlemlenmediğini inceleme olasılığını ortaya koymuştur. 

Gebelik sırasında SRI kullanan anneler (n = 22) ve kontrol grubu (n = 62) çalışmaya dahil edildi. Annelerin ruh hali ve kaygı düzeyleri, yenidoğan nörolojisi ve yenidoğan kortikal fonksiyonu (EEG) değerlendirildi. EEG parametreleri, ilaçlara maruz kalan yenidoğanlar ile kontrol grubu arasında karşılaştırıldı ve ardından yenidoğan EEG özellikleri, anne psikiyatrik değerlendirmeleriyle karşılaştırıldı. 

Nörolojik değerlendirme, SRI'ye maruz kalan yenidoğanlarda hafif anormallikler gösterdi. Hesaplamalı EEG analizleri, azalmış interhemisferik bağlantı, daha düşük çapraz frekans entegrasyonu ve düşük frekanslı salınımlarda azalmış frontal aktivite ortaya koydu. Bu etkiler anne depresyonu veya kaygısıyla ilişkili değildi. 

Sonuçlarımız, doğum öncesi serotonerjik tedavinin yenidoğan beyin fonksiyonunu son deneysel çalışmalarla uyumlu bir şekilde değiştirebileceğini düşündürmektedir. Mevcut EEG bulguları, insan çalışmaları ve hayvan deneyleri arasında nöronal aktivite düzeyinde bağlantılar olduğunu göstermektedir. Bu bağlantılar, erken SRI maruziyetinin nöronal mekanizmaları ve uzun vadeli nörogelişimsel etkileri üzerine gelecekteki çalışmalarda çift yönlü çeviriye de olanak sağlayacaktır. (...)" (49)

"Fetal serotonin sinyallemesi: erken çocukluk gelişimi ve davranışı için yollar oluşturma
Özet... Erken yaşam döneminde temel nörotransmitter serotonin (5-hidroksitriptamin [5-HT]) seviyelerinin ince ayarlanması, beyin gelişimi ve erken yaşam döneminde sağlık ve bozukluk yollarının belirlenmesi için hayati öneme sahiptir. 5-HT'nin beyin gelişimi, ruh hali düzenlemesi, stres tepkisi ve psikiyatrik bozukluk riski üzerindeki merkezi rolü göz önüne alındığında, yaşamın erken döneminde 5-HT sinyallemesindeki değişiklikler, çocukluk ve ergenlik dönemindeki davranış ve ruh sağlığı açısından kritik sonuçlar doğurmaktadır. 

Bu makale, fetal 5-HT sinyallemesini değiştiren iki temel etkenin gelişimsel sonuçlarını incelemektedir: (1) rahim içi 5-HT geri alım inhibitörü antidepresanlara maruz kalma ve (2) 5-HT taşıyıcı genindeki (SLC6A4) genetik varyasyonlar. Değişen prenatal 5-HT sinyallemesinin sonuçları büyük ölçüde farklılık göstermekte olup, gelişimsel sonuçlar biyolojik (genetik/epigenetik varyasyonlar), deneyimsel (prenatal ilaç veya maternal ruh hali maruziyeti) ve bağlamsal (doğum sonrası sosyal çevre) değişkenler arasındaki sürekli etkileşime bağlıdır. 

Ortaya çıkan kanıtlar, hem 5-HT geri alım inhibitörlerine maruz kalmanın hem de 5-HT sinyallemesini etkileyen genetik varyasyonların bazı bireylerde olumsuz sosyal bağlamlara karşı duyarlılığı artırabileceğini, diğerlerinde ise olumlu yaşam koşullarına karşı duyarlılık kazandırabileceğini göstermektedir. Bu anlamda, merkezi 5-HT seviyelerini değiştiren faktörler, "hassasiyet"i öngören etkilerden ziyade "plastisite faktörleri" gibi işlev görebilir. Serotonerjik programlamadaki erken değişikliklerin etkisini anlamak, gelişimsel risk ve dirençteki bireysel farklılıkların kalıplarını açıklayabilecek kritik bilgiler sunmaktadır. (...)" (50)

"Erken Yaşam Döneminde 5-HT Taşıyıcısının Engellenmesi, Yetişkin Farelerde Duygusal Davranışı Değiştiriyor
Özet... Azalmış serotonin taşıyıcı (5-HTT) ekspresyonu, insanlarda ve kemirgenlerde anormal duygusal ve anksiyete benzeri semptomlarla ilişkilidir, ancak bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Yaygın olarak kullanılan bir serotonin seçici geri alım inhibitörü olan fluoksetin ile erken gelişim döneminde 5-HTT'nin geçici olarak inhibisyonu, yetişkin farelerde anormal duygusal davranışlara neden olmuştur. Bu etki, 5-HTT ekspresyonunda genetik olarak eksik olan farelerin davranışsal fenotipini taklit etmiştir. Bu bulgular, serotoninin yetişkinlerde duygusal işlevi düzenleyen beyin sistemlerinin olgunlaşmasında kritik bir rol oynadığını ve düşük ekspresyonlu 5-HTT promotör alellerinin psikiyatrik bozukluklara karşı savunmasızlığı nasıl artırdığını açıklayan bir gelişimsel mekanizma önermektedir. (...)" (51)

"SSRI'ların gelişimsel etkileri: hayvan çalışmalarından çıkarılan dersler
Özet... Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), hamile ve emziren kadınlarda depresyon tedavisinde kullanılmaktadır. SSRI'lar plasenta yoluyla fetüse ve emzirme yoluyla yenidoğana geçebilir ve bu da perinatal ve postnatal gelişim sırasında SSRI'lara maruz kalmalarına neden olabilir. Ancak, bu SSRI maruziyetinin uzun vadeli etkileri hala büyük ölçüde bilinmemektedir. Model organizmaların basitliği ve genetik uygunluğu, insanlarla yapılan çalışmalara kıyasla kritik bir deneysel avantaj sağlamaktadır. Bu derleme, serotonin'in gelişim sırasındaki rolüne ve SSRI'ların olası etkilerine ışık tutan hayvanlarda yapılan güncel araştırmaları değerlendirecektir. 

Kemirgenlerde yapılan deneysel çalışmalar, önemli bir gelişimsel dönemde SSRI'ların uygulanmasının, beyin devrelerinde değişikliklere ve yetişkinliğe kadar devam eden uyumsuz davranışlara yol açtığını göstermektedir. Benzer değişiklikler, serotonin taşıyıcısının veya monoamin oksidazın inhibisyonundan kaynaklanmaktadır ve bu iki serotonin sinyalleme düzenleyicisinin gelişimsel değişikliklerde rol oynadığını göstermektedir. Serotoninin beyin gelişimindeki rolünü anlamak, SSRI maruziyetinin olası etkilerini belirlemek için kritik öneme sahiptir. (...)" (52)

"Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri İnsan Fetüsünde Nörodavranışsal Gelişimi Etkiliyor
Bu prospektif çalışmanın amacı, hamile kadınlar tarafından kullanılan seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) fetal nörobilişsel gelişimi etkileyip etkilemediğini araştırmaktı. Bu gözlemsel çalışmada, gebelik boyunca SSRI kullanan (ilaçlı grup; n = 96) veya gebeliğin erken döneminde veya gebelikten önce ilacı bırakan (ilaçsız grup; n = 37) psikiyatrik bozukluğu olan kadınların gebelikleri sırasında fetal davranışın gelişimsel kilometre taşlarını araştırdık. Zihinsel bozukluğu olmayan kadınların sağlıklı, maruz kalmamış fetüsleri kontrol grubunu oluşturdu (n = 130). Fetal davranışın ultrasonografik gözlemleri gebelik boyunca üç kez yapıldı (T1-T3). SSRI'ların etkileri, geniş bir doz aralığında (düşük, standart veya yüksek) ve farklı ilaç türleri için incelendi. Kontrol grubu, ilaçsız veya düşük dozda ilaç verilen fetüslerle karşılaştırıldığında, standart veya yüksek dozda SSRI'ya maruz kalan fetüslerde ikinci trimesterin başında (T1) ve sonunda (T2) motor aktivitede anlamlı bir artış gözlemlenmiştir. Özellikle üçüncü trimesterde, sürekli vücut aktivitesi ve dolayısıyla gebeliğin sonuna doğru bu uyku evresinde zayıf inhibitör motor kontrolü ile karakterize edilen, hızlı göz hareketi olmayan (non-REM; sessiz) uykunun ortaya çıkışında bozulma göstermişlerdir (T3). SSRI'ların fetüs üzerindeki etkileri dozla ilişkiliydi, ancak SSRI tipinden bağımsızdı. Sonuçlar, gebelik boyunca gözlemlenebilen, standart ve yüksek dozda SSRI ile ilişkili fetal nörobilişsel gelişimdeki değişiklikleri göstermektedir. Birinci tercih edilecek SSRI tipi belirgin değildi. SSRI'ya maruz kalan fetüslerde non-REM uykusu sırasında yüksek oranda vücut aktivitesi anormal bir olgudur, ancak doğum sonrası gelişim için önemi belirsizdir. (...)

SONUÇLAR... Tanımlayıcı İstatistikler ve Ön Analizler... Çalışmanın başlangıcında (T1), ilaçsız ve ilaçlı gruplar arasında psikiyatrik tanı (w2 = 0,82, P = 0,84), psikiyatri kliniğine yatış öyküsü (w2 = 1,70, P = 0,19) ve T1 öncesi SSRI dozu (ortanca mDDD 1; her iki grup için aralık 0,2–3,0 mDDD; P = 0,44) açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır. İlaçlı gruptaki kadınlar, kontrol grubundaki kadınlara kıyasla daha yaşlı, daha sık çoklu doğum yapmış, daha kısa gebelik süresine sahip ve Apgar puanları daha düşük bebekleri vardı (Tablo 1). Ana gruplar arasında alkol veya tütün kullanımı, (ayarlanmış) doğum ağırlığı, doğum şekli, sosyoekonomik durum veya evlilik durumu açısından anlamlı bir fark yoktu (Tablo 1 veya gösterilmeyen veriler). (...)

Karıştırıcı Faktörler... Tablo 1 ve 2'de sunulan klinik ve psikolojik faktörler potansiyel karıştırıcı faktörler olarak incelenmiştir. Gebelik yaşı ve kayıt anındaki günün saati, durumsal/özelliksel kaygı, gebeliğe özgü korkular ve depresyon, iki değişkenli analizlerde (Pearson korelasyon katsayısı 0,144 ile 0,257 arasında; 0,0001oPo0,05) özellikle T3'te bazı fetal hareket ve kalp atış hızı parametreleriyle orta derecede ilişkili bulunmuştur. T1 ve T3'teki gebelik yaşı, çok değişkenli analizlerde zaman zaman anlamlı bir ilişki göstermeye devam etmiştir (bkz. Tablo 3 ve 4). Anne yaşı, doğum sayısı, sosyoekonomik durum, sigara kullanımı, alkol kullanımı, kortizol ve fetal cinsiyet, T1-T3'teki fetal sonuç ölçütlerinin hiçbiriyle ilişkili bulunmamıştır. (...)

SSRI'lar ve Fetal Kalp Atış Hızı Kalıplarının ve Davranışsal Durumların Dağılımı (Makroanaliz)... Zaman 2 (27–29 gebelik haftası). T2'de yapılan her kayıtta bir veya daha fazla HRPB (Yüksek Kalp Atış Hızı Kalıpları) epizodu mevcuttu. Ancak, HRPA (Yüksek Kalp Atış Hızı) epizodları içeren kayıtlar, ilaçsız (%94) ve karşılaştırma (%96) gruplarına kıyasla ilaçlı grupta (%69) daha az sıklıkla görüldü (w2 = 25.52, Po0.0001). HRP C ve D epizodları, düşük görülme sıklığı nedeniyle analizden çıkarıldı. (...)

SSRI'lar, Fetal Genel Hareketler ve Sayısal Kalp Atış Hızı Parametreleri (Mikroanaliz)... Fetüslerin genel hareketler yapmak için harcadığı süre, her seferinde karşılaştırma ve ilaçsız gruplarda benzerdi, ancak toplam ilaçlı grupta artmıştı (Tablo 3). İlaçlı alt grupların analizi, düşük maruziyetli alt grup ile ilaçsız grup arasında %GM'de herhangi bir fark göstermedi (Tablo 4). Ancak, standart ve yüksek maruziyetli alt gruplarda %GM artmıştı. Bu fetüsler T1'de, T2'deki (ancak T3'teki değil) HRPB epizotları sırasında ve özellikle hem T2 hem de T3'teki HRPA epizotları sırasında daha aktifti. T2 ve T3'te gözlemlenen %GM artışları genel olarak FHR değişkenliğindeki artışlarla ilişkiliydi (Tablo 3 ve 4). Bazal FHR, ana gruplar (Tablo 3) veya ilaçlı alt gruplar arasında (Tablo 4'te gösterilmemiştir) farklılık göstermedi. Mutlak mDDD değerleri ile %GM veya FHR değişkenliği arasında anlamlı doğrusal ilişkiler vardı (Tablo 4). İlaç türü, herhangi bir durumda %GM veya FHR değişkenliği ile anlamlı bir şekilde ilişkili değildi.

TARTIŞMA... Mevcut bulgular, psikiyatrik sorunları olan düşük dozda ilaç kullanan ve kullanmayan kadınların fetüslerindeki nörobilişsel gelişimin, sağlıklı kontrol fetüslerindeki gelişimden ayırt edilemez olduğunu göstermektedir. Ancak, standart veya standart üstü SSRI dozlarına maruz kalan fetüsler, SSRI tipinden bağımsız olarak farklı şekilde gelişmiştir. 

Özellikler, ikinci trimesterin başında (T1) ve sonunda (T2) artan motor aktivite ve en çarpıcı olanı, fetüslerin "dinlenme" (T2) veya "sakin" veya REM dışı uykuda (T3) olması gereken zamanlarda motor çıktının inhibitör kontrolünün olmamasıdır. Bu nedenle, standarttan yüksek dozlara kadar SSRI'ların fetal etkileri gebelik boyunca gözlemlenebilir, ancak etkiler en çok gebeliğin sonuna doğru REM dışı uykunun yapısında belirgindir. 

SSRI'ya maruz kalan fetüslerde 16-19. haftalarda (T1) bile artan vücut aktivitesi gözlemledik. Bu fetüsler ayrıca 27-29 haftalık dönemde (T2) aktivite fazında daha fazla zaman geçirdiler ve hem HRPA hem de HRPB dönemlerinde daha genel hareketler sergilediler. Doğum zamanında (T3), SSRI'ye maruz kalan fetüslerde HRPA dönemleri ile göz hareketlerinin yokluğu arasında iyi bir ilişki gözlendi ve parametreler beklendiği gibi '1F-durumunun' her iki tarafında da eş zamanlı olarak değişti. 

Ancak, sık görülen gri madde patlamaları bu durumun istikrarını bozdu ve senkronize geçişlerin olmamasına yol açtı (Şekil 2). REM uykusunun ve uyanıklık durumlarının oluşumu ve sürdürülmesi SSRI'lerden etkilenmedi.

İlaç kullanmayan ve ilaç kullanan gruplardaki kadınların klinik özellikleri ve depresyon skorları benzerdi. SSRI türü de dahil olmak üzere diğer faktörler, fetal performanstaki değişiklikleri esasen etkilemedi. Gözlemlenen fetal etkiler, SSRI'ların ortak etki mekanizmasından (merkezi sinir sisteminde serotonin seviyesini yükseltme) kaynaklanıyor olabilir, ancak farklı SSRI türleri arasındaki kimyasal farklılıklardan kaynaklanmaz. İlaç kullanan kadınların fetüslerinde elde ettiğimiz bulgular, SSRI dozajı dışında başka faktörlerle açıklanamadı. SSRI'ların fetal non-REM uykusu üzerindeki etkisi, diğer fetal maruziyetlerde tanımlanmadığı için spesifik görünmektedir (Mulder vd., 1998, 2009, 2010; Van den Bergh vd., 2005). 

Eşi benzeri görülmemiş sonuçlarımız, SSRI'ların fetal işlev üzerindeki rahim içi etkisini göstermekte ve yenidoğanda adaptasyon sorunlarının yalnızca doğumda SSRI maruziyetinin aniden kesilmesinden (yoksunluk) kaynaklandığı görüşüne meydan okumaktadır. Bulgular ayrıca serotonerjik sistemin rahim içi aşırı uyarılması veya SSRI kaynaklı zehirlenme hipotezini de desteklememektedir (Laine ve ark., 2003).

Raphe çekirdeklerindeki serotonerjik nöronlar, motor aktiviteyi ve uyku-uyanıklık döngüsünü düzenleyen diğer beyin çekirdeklerine geniş bir şekilde uzanır (Lu vd., 2006; Fuller vd., 2007). Serotonerjik sistem ayrıca otonom kontrolü düzenleyen diğer nörotransmiter sistemleriyle de etkileşime girer (Bairy vd., 2007) ve beyin ve omurilikteki gelişmekte olan sinir ağlarının fonksiyonel organizasyonunda önemli bir role sahiptir (Branchereau vd., 2002). Hem serotonin nöronları hem de reseptörleri niceliksel ontogenetik değişikliklere uğrar. Bu nedenle, gebeliğin farklı aşamalarında SSRI maruziyetiyle fetal serotoninin modülasyonu, yapısal ve fonksiyonel süreçleri etkileyerek çeşitli davranışsal etkilere yol açabilir.

SSRI'lara maruz kalan fetüslerde artan aktivite, serotonerjik nöronların motor çıktıyı artırabileceği ve özellikle tekrarlayan hareketlerin yürütülmesini kolaylaştırabileceği görüşünü desteklemektedir (Lucki, 1998; Branchereau vd. , 2002). İlaç verilen gruptaki fetal nörodavranıştaki ontogenetik değişiklikler, hem gebeliğin son dönemindeki non-REM uykusunda hem de T2'deki (HRPA epizodu) öncül 'durumunda' motor kontrolün düzensizliğinin altında yatan neden olabilir. Genel hareketlerin non-REM uykusunda sıklıkla meydana gelmesi ve uzun süreli SSRI maruziyetinden sonra seçici olarak inhibitör kontrolden çekilmesi şaşırtıcıdır. Bu fenomen, SSRI kullanımıyla zaman zaman tanımlanan yetişkin uyurgezerliğine benzemektedir (Healy vd., 2006). Fetal davranış çalışmaları emek yoğun ve zaman alıcıdır. Ancak, bizimki gibi fetüs gözlemleri, genç sinir sistemini incelemek ve uyku-uyanıklık gelişiminin ve organizasyonunun altında yatan temel ve patofizyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmak açısından önem taşımaktadır (Lu et al, 2006; Fuller et al, 2007).

Doğum öncesi SSRI maruziyetinden sonra sıklıkla görülen neonatal sorunlar zamanla sınırlıdır ve genellikle birkaç hafta içinde düzelir (Sanz vd., 2005), ancak maruz kalan bebeklerin yaşamın ilk yılında sağlık hizmetlerinden daha fazla yararlandığı görülmektedir (Ververs vd., 2009). 5 yaşına kadar yapılan takip çalışmaları, SSRI'ların güvenliği konusunda şu anda güven vericidir. Doğum öncesi maruz kalan bebeklerde görülen hafif motor yetersizlikler dışında  (Casper vd., 2003), bilişsel yetenekler, mizaç veya içe dönük ve dışa dönük davranışlar üzerinde önemli bir etki bulunmamıştır (Nulman vd., 2002; Misri vd., 2006; Oberlander vd., 2007).

Nörogelişimsel açıdan bakıldığında, REM dışı uyku bozukluğunun belirtileri, SSRI'lara maruz kalan fetüsü gelecekteki risklere maruz bırakabilir. Kemirgenlerde, bazı bireysel SSRI'lara perinatal maruziyetten sonra uzun vadeli nörodavranışsal etkiler tanımlanmıştır.

Noorlander ve ark. (2008), embriyonik gün 8-18'den itibaren anne tarafından günlük olarak uygulanan fluoksetin (ancak fluvoksamin değil) enjeksiyonlarına maruz kalan fare yavrularının yetişkinlikte (3 ay) artan kaygı ve depresyon benzeri davranışlar sergilediğini göstermiştir. Yakın zamandaki davranışta benzer eksiklikler, sırasıyla postnatal gün 4-21 ve postnatal gün 5-19'da günlük fluoksetin veya sitalopram uygulamasından sonra da bulunmuştur (Ansorge ve ark., 2008; Popa ve ark., 2008).

Doğum sonrası erken dönemde sitalopram kullanımı (5-19. günler) yetişkin farelerde toplam REM uykusunda artışa (daha fazla epizot ve uykuya dalma süresinin kısalması) yol açarken, REM dışı uyku üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (Popa vd., 2008) ve 8-21. günlerde yavruyken tedavi edilen yetişkin erkek sıçanlarda cinsel aktivitede azalmaya neden olmuştur (Maciag vd., 2006).

Bu değişikliklerin gelişimsel olarak spesifik olduğu bulunmuştur, çünkü bunlar yetişkin yaşta SSRI tedavisiyle üretilemez (Ansorge vd. , 2008; Popa vd. , 2008). Bu çalışmanın, prospektif tasarımı, SSRI'lara maruz kalan insan fetüslerinin nispeten büyük örneklemi ve standartlaştırılmış ve kapsamlı fetal uyku ölçümlerinin kullanılmasıyla yapılan kör değerlendirmeler de dahil olmak üzere bir dizi güçlü yönü vardır. Ayrıca, birden fazla potansiyel karıştırıcı faktörü kontrol altına aldık. Birkaç sınırlama dikkate alınmalıdır. Çalışma boylamsal nitelikte olmasına rağmen, kontrol grubundaki katılımcıların %86'sına karşılık çalışma gruplarındaki katılımcıların %45'i, Sonuçlar bölümünde belirtilen nedenlerden dolayı üç doğum öncesi seansın tamamına katılmamıştır. Bu nedenle, boylamsal veri analizi kullanılarak bireysel fetüslerin gelişimsel yörüngeleri değerlendirilememiştir. Çalışılan gruplar arasında doğum sayısı bakımından bir farklılık vardı. Ancak, doğum sayısı analizlerde karıştırıcı bir faktör olarak kullanıldı ve fetal davranış ölçümleri üzerinde hiçbir etkisi olmadı.

İlaçsız grup, hem gebelik öncesinde SSRI kullanımını bırakan kadınlardan (n = 22) hem de gebeliğin başlangıcında bu ilaçları kullanan ancak gebeliğin ilk belirtisinde (0-8 hafta; n = 11) veya 8-12 gebelik haftasında (n = 4) bırakan kadınlardan oluşmuştur. Son iki alt grupta, erken SSRI maruziyetinin gelişmekte olan sinir sistemi üzerindeki potansiyel etkisi göz ardı edilemez. Ancak, T1'de (18 gebelik haftası) ve sonraki zamanlarda elde edilen davranış ölçümleri, embriyogenez sırasında bir süre maruz kalan fetüsler ile gebelik öncesinde ilaç kullanımını bırakanların fetüsleri arasında istatistiksel olarak farklılık göstermemiştir. "İlaçsız" terimi, ilk fetal gözlem (T1) sırasındaki maternal ilaç durumunu ifade etmektedir. Çalışmanın bir diğer sınırlaması ise, bulgularının aynı denek üzerinde yapılan hayvan deneylerinden elde edilen fetal uyku çalışması verileriyle karşılaştırılamamasıdır, çünkü bu veriler mevcut değildir.

Programlama hipotezi, rahim içi dönemde temel gelişim süreçlerinin değiştirilmesinin, yavruların geç başlangıçlı bozukluklara yatkınlığını artırabileceğini öne sürmektedir (Gluckman vd. , 2008). Çocuklarda uyku sorunlarının doğum öncesi kökenli olabileceğine dair bazı kanıtlar bulunmaktadır (Pesonen vd., 2009). Sonuçlarımız, doğum öncesi dönemde SSRI'lara maruz kalan çocuklarda uyku sorunlarını öngörebilir. Çocuklardaki uyku sorunları ise daha sonraki davranışsal zorluklar, kaygı, depresyon, dikkat eksikliği ve saldırganlıkla ilişkilidir (Gregory vd., 2008; Pesonen vd., 2009). Bu nedenle, gelecekteki takip çalışmaları, doğum öncesi dönemde SSRI'lara maruz kalan bireylerde uyku gelişimine ve otonomik kontrolü ve düzenleyici/inhibisyon mekanizmalarını zorlayan nörofizyolojik ve nöropsikolojik testlere odaklanmalıdır. 

Hamilelik döneminde veya hamile kalmayı planlayan kadınlarda psikiyatrik sorunlar için tedavi kararları, çelişkili riskler nedeniyle zordur (Hampton, 2006). Bu çalışma, fetal performansın ilaç türüne değil, farklı SSRI dozlarına bağlı olarak değiştiğini gösteren veriler sunmaktadır. Potansiyel fetal ve obstetrik komplikasyonlar açısından ilaçlardan uzak durmak en uygun seçenek gibi görünse de, ruhsal bozuklukların tekrarlaması kaçınılmazdır (Cohen vd. , 2006). Gebelik sırasında SSRI ilaçlarına devam eden kadınlar için, mümkün ve güvenli ise, belirli bir SSRI türü için standart üstü dozun kullanılması önerilmemektedir.

ONAY... Hollanda Beyin Vakfı'nın laboratuvar maliyetlerine yaptığı mali katkı için minnettarız. Devam eden Gebelikte Antidepresan Çalışması (OAZE) projesinin katılımcılarına işbirlikleri için teşekkür ederiz. Hasta alımı ve veri yönetimi konusunda yardımları için Judie Hulsbosch ve Hetty Rijksen'e ve kayıt seansları sırasında yardımları için Mieke Helman'a minnettarız." (53)

***************

"Büyük bir sağlık sisteminde, doğum öncesi antidepresan maruziyeti dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu riskiyle ilişkilendirilmiştir, ancak otizm spektrum bozukluğu ile ilişkilendirilmemiştir.
Özet... Önceki çalışmalar, doğum öncesi dönemde antidepresanlara maruz kalan çocuklarda Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB /ASD "Autism Spectrum Disorder") riskinin artabileceğini öne sürmüştür. Bu riskin hastalığa özgü olup olmadığı ele alınmamış ve karıştırıcı faktörlerin olasılığı dışlanmamıştır. Büyük bir Yeni İngiltere sağlık sistemi bünyesinde doğan OSB veya dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB /ADHD "attention deficit-hyperactivity disorder") tanısı almış çocuklar elektronik sağlık kayıtlarından belirlenmiş ve her tanı grubu, OSB veya DEHB tanısı almamış çocuklarla 1:3 oranında eşleştirilmiştir. 

Tüm çocuklar, doğum öncesi ilaç maruziyetlerini belirlemek için doğum belgeleri ve elektronik sağlık kayıtları kullanılarak anne sağlık verileriyle ilişkilendirilmiştir. Doğum öncesi antidepresan maruziyetleri ile OSB veya DEHB riski arasındaki ilişkiyi incelemek için çoklu lojistik regresyon kullanılmıştır. Toplam 1. 377 OSB tanısı almış ve 2. 243 DEHB tanısı almış çocuk sağlıklı kontrol grubuyla eşleştirilmiştir. Sosyo-demografik özelliklere göre ayarlanmış modellerde, gebelik öncesi ve gebelik sırasında antidepresan maruziyeti ASD riskiyle ilişkiliydi, ancak gebelik sırasında maruziyetle ilişkili risk, anne majör depresyonu kontrol edildikten sonra artık anlamlı değildi [OR 1. 10 (0. 70–1. 70)]. 

Bunun aksine, gebelik sırasında ancak gebelik öncesinde değil, anne depresyonu için ayarlama yapıldıktan sonra bile antidepresan maruziyeti ADHD riskiyle ilişkiliydi [OR 1. 81 (1. 22–2. 70)]. Bu sonuçlar, prenatal antidepresan maruziyetiyle gözlemlenen otizm riskinin muhtemelen anne hastalığının şiddetiyle karıştırıldığını, ancak bu tür bir maruziyetin yine de ADHD riskiyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Mutlak anlamda mütevazı olan bu risk, yine de kalıntı karıştırıcı faktörlerin bir sonucu olabilir ve tedavi edilmemiş anne depresyonunun önemli sonuçlarına karşı dengelenmelidir. (...)" (54)

"Antidepresanlara anne karnında maruz kalmayı takiben ortaya çıkan neonatal yoksunluk sendromu: Dünya Sağlık Örgütü'nün kendiliğinden bildirim veritabanı VigiBase'in orantısızlık analizi
Özet... Arka plan: Özellikle seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) dışındaki antidepresanlar için, intrauterin antidepresan maruziyetini takiben neonatal yoksunluk sendromuna ilişkin kanıtlar sınırlıdır. 

Yöntemler: VagiBase (şüpheli ilaç yan etkileri Dünya Sağlık Örgütü veritabanı) temel alınarak yapılan vaka/vaka dışı farmakovijilans çalışmamızda, antidepresanla ilişkili neonatal yoksunluk sendromunun orantısız bildirimini ölçmek için %95 güven aralığı (CI) ile bildirim olasılık oranı (ROR) ve Bayesian bilgi bileşeni (IC) tahmin edilmiştir. Antidepresanlar önce diğer tüm ilaçlarla, ardından metadonla ve son olarak her antidepresan sınıfı içinde karşılaştırılmıştır: SSRI'lar, trisiklikler (TCA) ve diğer antidepresanlar. Antidepresanlar, yarı kantitatif puanlamalara göre klinik öncelik açısından sıralanmıştır. Ciddi ve ciddi olmayan bildirimler karşılaştırılmıştır. (...)" (55)

"Gebelik Döneminde Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörlerine Maruz Kalma ve Çocuklarda Görülen Psikiyatrik Bozukluklar: Ulusal Kayıt Tabanlı Bir Çalışma
Özet... Amaç: Seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) gebelik döneminde maruz kalmanın çocukların nörogelişimi üzerindeki etkisini araştırmak. 

Yöntem: Bu, 1996 ve 2010 yılları arasında Finlandiya'daki ulusal kayıt verilerini kullanan bir kohort çalışmasıdır. Hamile kadınlar ve çocukları 4 gruba ayrıldı: SSRI'ya maruz kalanlar (n = 15.729); psikiyatrik bozukluğa maruz kalanlar, antidepresan kullanmayanlar (n = 9.651); sadece gebelik öncesinde SSRI'ya maruz kalanlar (n = 7.980); ve antidepresan ve psikiyatrik bozukluğa maruz kalmayanlar (n = 31.394). Dört grup için, doğumdan 14 yaşına kadar çocuklarda depresyon, anksiyete, otizm spektrum bozukluğu (OSB /ASD "autism spectrum disorder") ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB /ADHD "attention-deficit/hyperactivity disorder") tanılarının kümülatif insidansını, karıştırıcı faktörler için ayarlama yaparak araştırdık.

Sonuçlar: Gebelik döneminde SSRI'lara maruz kalan çocuklarda depresyonun kümülatif görülme sıklığı, 14,9 yaşına kadar %8,2 ( %95 CI = 3,1–13,3) iken, psikiyatrik bozukluğu olan ancak ilaç kullanmayan grupta bu oran %1,9 ( %95 CI = 0,9–2,9) (düzeltilmiş tehlike oranı [HR] = 1,78; %95 CI = 1,12–2,82; p = 0,02) ve SSRI kullanımını bırakan grupta ise %2,8 ( %95 CI = 1,4–4,3) (HR = 1,84; %95 CI = 1,14–2,97; p = 0,01) olarak bulunmuştur. 

Anksiyete, OSB ve DEHB tanı oranları, gebelik döneminde ilaç kullanmayan ancak psikiyatrik bozukluğu olan annelerin çocuklarında görülen oranlarla karşılaştırılabilir düzeydedir. SSRI'ye maruz kalan ve kalmayan bireyleri karşılaştırdığımızda, her bir sonuç için risk oranları (HR) anlamlı derecede yüksekti. 

Genel kanı (çözüm): Doğum öncesi SSRI maruziyeti, erken ergenlik döneminde depresyon tanısı oranlarında artışla ilişkiliydi, ancak OSB veya DEHB ile ilişkili değildi. Doğrulana kadar, bu bulgular, tedavi edilmemiş anne depresyonunun önemli olumsuz sonuçlarıyla dengelenmelidir. (...)" (56)

"Gebelik Döneminde Serotonerjik Antidepresan Kullanımı ile Çocuklarda Otizm Spektrum Bozukluğu Arasındaki İlişki
Anahtar Noktalar... Soru: Rahim içi dönemde serotonerjik antidepresanlara maruz kalan çocuklarda, maruz kalmayan çocuklara kıyasla otizm spektrum bozukluğu riski nedir?

Bulgular: 35906 tekil doğumun incelendiği bu retrospektif kohort çalışmasında, tedavi olasılığının ters ağırlıklı analizlerinde veya maruz kalan kardeşler ile maruz kalmayan kardeşler karşılaştırıldığında, serotonerjik antidepresanlara maruz kalma ile maruz kalmama arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.

Anlamı: Gebelik sırasında annenin serotonerjik antidepresan kullanımı, kullanmamaya kıyasla çocuklarında otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili bulunmamıştır. Nedensel bir ilişki dışlanamasa da, daha önce gözlemlenen ilişki diğer faktörlerle açıklanabilir. (...)" (57)

*** *** ***

Referanslar (kaynaklar);
------------------------
(1)Antidepressants in Pregnancy: Risks to the Fetus and Long-term Health of the Child
MIA,  May 7, 2016, ET:02.03.2026
https://www.madinamerica.com/mia-manual/antidepressants-in-pregnancy-risks-to-fetus-and-newborn/
(2)Links between serotonin reuptake inhibition during pregnancy and neurodevelopmental delay/spectrum disorders
Healy, David, Le Noury, Joanna, Mangin, D, 7/09/2016, ET:28.02.2026
https://pure.bangor.ac.uk/ws/portalfiles/portal/16703234/2016_Links_between_serotonin_reuptake_inhibition.pdf
(a)https://research.bangor.ac.uk/en/publications/links-between-serotonin-reuptake-inhibition-during-pregnancy-and-/
(3)Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Use During Pregnancy and Major Malformations: The Importance of Serotonin for Embryonic Development and the Effect of Serotonin Inhibition on the Occurrence of Malformations
Anick Bérard, Michael Levin, Thomas Sadler and David Healy, 21 March 2019, ET:28.02.2026
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/bioe.2018.0003
(4)Prenatal SSRI use and offspring with autism spectrum disorder or developmental delay
Rebecca A Harrington, Li-Ching Lee, Rosa M Crum, Andrew W Zimmerman, Irva Hertz-Picciotto, 2014 May, ET:27.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24733881/
(5)The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: a systematic review and meta-analysis
Sophie Grigoriadis, Emily H VonderPorten, Lana Mamisashvili, Allison Eady, George Tomlinson, Cindy-Lee Dennis, Gideon Koren, Meir Steiner, Patricia Mousmanis, Amy Cheung, Lori E Ross, 2013 Apr, ET:27.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23656856/
(6)Maternal depression, antidepressant use in pregnancy and Apgar scores in infants
Hans Mørch Jensen, Randi Grøn, Øjvind Lidegaard, Lars Henning Pedersen, Per Kragh Andersen, Lars Vedel Kessing, 2013 May, ET:27.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23429204/
(7)A meta-analysis of the relationship between antidepressant use in pregnancy and the risk of preterm birth and low birth weight
Hsiang Huang, Shane Coleman, Jeffrey A Bridge, Kimberly Yonkers, Wayne Katon, 2013 - 2014, ET:27.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24094568/
(8)Antenatal use of antidepressants and risks of teratogenicity and adverse pregnancy outcomes: Drugs other than selective serotonin reuptake inhibitors
Donna Stewart, Simone Vigod, Jennifer Payne, Charles J Lockwood, David Solomon, Aug 13 2024 - Jan 2026, ET:27.02.2026
https://www.uptodate.com/contents/antenatal-use-of-antidepressants-and-risks-of-teratogenicity-and-adverse-pregnancy-outcomes-drugs-other-than-selective-serotonin-reuptake-inhibitors?topicRef=89067&source=see_link
(9)Antenatal use of antidepressants and the potential risk of teratogenicity and adverse pregnancy outcomes: Selective serotonin reuptake inhibitors
Donna Stewart, Simone Vigod, Jennifer Payne, David Solomon, Oct 08 2025 - Jan 2026, ET:27.02.2026
https://www.uptodate.com/contents/antenatal-use-of-antidepressants-and-the-potential-risk-of-teratogenicity-and-adverse-pregnancy-outcomes-selective-serotonin-reuptake-inhibitors
(10)The Roles of Maternal Depression, Serotonin Reuptake Inhibitor Treatment, and Concomitant Benzodiazepine Use on Infant Neurobehavioral Functioning Over the First Postnatal Month
Amy L. Salisbury, Kevin E. O’Grady, Cynthia L. Battle, Katherine L. Wisner, George M. Anderson, Laura R. Stroud, Cynthia L. Miller-Loncar, Marion E. Young and Barry M. Lester, 30 October 2015, ET:27.02.2026
https://psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.2015.14080989
(11)Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension in the newborn: population based cohort study from the five Nordic countries
Helle Kieler, Anders Engeland, Mika Gissler, Mette Nørgaard, Olof Stephansson, Unnur Valdimarsdottir, Bengt Haglund, 12 January 2012, ET:27.02.2026
https://www.bmj.com/content/344/bmj.d8012
(12)Neonatal Withdrawal Syndrome following Late in utero Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies
Jianjun Wang, Fiammetta Cosci, 2021, ET:27.02.2026
https://karger.com/pps/article-abstract/90/5/299/829013/Neonatal-Withdrawal-Syndrome-following-Late-in?redirectedFrom=fulltext
(13)Association of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Exposure During Pregnancy With Speech, Scholastic, and Motor Disorders in Offspring
Alan S. Brown, David Gyllenberg, Heli Malm, et al, 2016, ET:27.02.2026
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2566206
(14)Impact Of Prenatal Exposure To Antidepressants On Adverse Birth Outcomes
Sudeepti Pahuja, 2017, ET:27.02.2026
https://scholarcommons.sc.edu/etd/4002/
(15)Association between Antidepressant Use during Pregnancy and Infants Born Small for Gestational Age
Élodie Ramos, Martin St-André, Dr Anick Bérard, July 25, 2018, ET:27.02.2026
https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/070674371005501000
(16)Antidepressant use during pregnancy and the risk of major congenital malformations in a cohort of depressed pregnant women: an updated analysis of the Quebec Pregnancy Cohort
Anick Bérard, Jin-Ping Zhao, Odile Sheehy, July 6 2016, ET:27.02.2026
https://bmjopen.bmj.com/content/7/1/e013372
(17)Increasing the risk of spontaneous abortion and major malformations in newborns following use of serotonin reuptake inhibitors during pregnancy: A systematic review and updated meta-analysis
Shekoufeh Nikfar, Roja Rahimi, Narjes Hendoiee, Mohammad Abdollahi, 2012 Nov 1, ET:27.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23351929/
(18)Making Sense Out of the Controversy: Use of SSRIs in Pregnancy
Marcus Vinicius Ortega, Adam Urato, September 2016, ET:27.02.2026
https://www.researchgate.net/publication/305987390_Making_Sense_Out_of_the_Controversy_Use_of_SSRIs_in_Pregnancy
(19)Severe Brief Resolved Unexplained Event in a Newborn Infant in Association with Maternal Sertralin Treatment during Pregnancy
Mirjam Pocivalnik, Manfred Danda, Berndt Urlesberger, Wolfgang Raith, , ET:27.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6313667/
(20)Associations Between Brain Structure and Connectivity in Infants and Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors During Pregnancy
Claudia Lugo-Candelas, Jiook Cha, Susie Hong, et al, 2018, ET:27.02.2026
https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2676821
(21)Antidepressant Use in Pregnant and Postpartum Women
Kimberly A Yonkers, Katherine A Blackwell, Ariadna Forray, 2013 Dec 2, ET:27.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4138492/
(22)Associations Between Brain Structure and Connectivity in Infants and Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors During Pregnancy
Claudia Lugo-Candelas, Jiook Cha, Susie Hong, Vanessa Bastidas, Myrna Weissman, William P Fifer, Michael Myers, Ardesheer Talati, Ravi Bansal, Bradley S Peterson, Catherine Monk, Jay A Gingrich, Jonathan Posner, 2018 Jun 1, ET:26.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29630692/
(23)Newborn Brain Function Is Affected by Fetal Exposure to Maternal Serotonin Reuptake Inhibitors
Mari Videman, Anton Tokariev, Heini Saikkonen, Susanna Stjerna, Hannu Heiskala, Outi Mantere, Sampsa Vanhatalo, 2017 Jun 1, ET:26.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27269962/
(24)Developmental effects of SSRIs: lessons learned from animal studies
Xenia Borue, John Chen, Barry G Condron, 2007 Oct, ET:26.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706396/
(25)Fetal serotonin signaling: setting pathways for early childhood development and behavior
Tim F Oberlander, 2012 Aug, ET:26.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22794534/
(26)Early-Life Blockade of the 5-HT Transporter Alters Emotional Behavior in Adult Mice
Mark S. Ansorge, Mingming Zhou, Alena Lira, René Hen, and Jay A. Gingrich, 29 Oct 2004, ET:26.02.2026
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1101678
(27)Perinatal SSRI exposure impacts innate fear circuit activation and behavior in mice and humans
Giulia Zanni, Milenna T. van Dijk, Martha Caffrey Cagliostro, Pradyumna Sepulveda, Nicolò Pini, Ariel L. Rose, Alexander L. Kesin, Claudia Lugo-Candelas, Priscila Dib Goncalves, Alexandra S. MacKay, Kiyohito Iigaya, Praveen Kulkarni, Craig F. Ferris, Myrna M. Weissman, Ardesheer Talati, Mark S. Ansorge & Jay A. Gingrich, 06 May 2025, ET:25.02.2026
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58785-4
(28)Antidepressants use during pregnancy and child psychomotor, cognitive and language development at 2years of age—Results from the 3D Cohort Study
Noémie Tanguay, Nadia Abdelouahab, Marie-Noelle Simard, Jean R. Séguin, Isabelle Marc, Catherine M. Herba, Andrea A. N. MacLeod , Yohann Courtemanche, William D. Fraser and Gina Muckle, 16 November 2023, ET:25.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10687276/pdf/fphar-14-1252251.pdf
(29)Antidepressant use during pregnancy and psychiatric disorders in offspring: Danish nationwide register based cohort study
Xiaoqin Liu, Esben Agerbo, Katja G Ingstrup, Katherine Musliner, Samantha Meltzer-Brody, Veerle Bergink, Trine Munk-Olsen, 06 September 2017, ET:25.02.2026
https://www.bmj.com/content/358/bmj.j3668
(30)Antidepressant Use During Pregnancy and the Risk of Autism Spectrum Disorder in Children
Takoua Boukhris MSc, Odile Sheehy MSc, Laurent Mottron MD PhD, et al, 2016, ET:25.02.2026
https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2476187
(31)In Utero Antidepressants and Neurodevelopmental Outcomes in Kindergarteners
Deepa Singal, Dan Chateau, Shannon Struck, Janelle Boram Lee, Matthew Dahl, Shelly Derksen, Laurence Y Katz, Chelsea Ruth, Ana Hanlon-Dearman, Marni Brownell, 2020 May, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32341177/#:~:text=Results:%20Of%20the%203048%20children,clinical%20implications%20can%20be%20reached.
(32)Long-Term Effects of Intrauterine Exposure to Antidepressants on Physical, Neurodevelopmental, and Psychiatric Outcomes: A Systematic Review
Anna-Sophie Rommel, Veerle Bergink, Xiaoqin Liu, Trine Munk-Olsen, Nina Maren Molenaar, 2020 May 12, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32412703/
(33)Maternal Psychiatric Conditions, Treatment With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, and Neurodevelopmental Disorders
Jennifer L Ames, Christine Ladd-Acosta, M Daniele Fallin, Yinge Qian, Laura A Schieve, Carolyn DiGuiseppi, Li-Ching Lee, Eric P Kasten, Guoli Zhou, Jennifer Pinto-Martin, Ellen M Howerton, Christopher L Eaton, Lisa A Croen, 2021 Aug 15, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34116791/
(34)Gestational Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Offspring Psychiatric Disorders: A National Register-Based Study
Heli Malm, Alan S Brown, Mika Gissler, David Gyllenberg, Susanna Hinkka-Yli-Salomäki, Ian W McKeague, Myrna Weissman, Priya Wickramaratne, Miia Artama, Jay A Gingrich, Andre Sourander, 2016 May, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27126849/
(35)Association of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Exposure During Pregnancy With Speech, Scholastic, and Motor Disorders in Offspring
Alan S Brown, David Gyllenberg, Heli Malm, Ian W McKeague, Susanna Hinkka-Yli-Salomäki, Miia Artama, Mika Gissler, Keely Cheslack-Postava, Myrna M Weissman, Jay A Gingrich, Andre Sourander, 2016 Nov 1, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27732704/
(36)Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for attention-deficit hyperactivity disorder but not autism spectrum disorder in a large health system
C C Clements, V M Castro, S R Blumenthal, H R Rosenfield, S N Murphy, M Fava, J L Erb, S E Churchill, A J Kaimal, A E Doyle, E B Robinson, J W Smoller, I S Kohane, R H Perlis, 2015 Jun, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25155880/
(37)Parental depression, maternal antidepressant use during pregnancy, and risk of autism spectrum disorders: population based case-control study
Dheeraj Rai, Brian K Lee, Christina Dalman, Jean Golding, Glyn Lewis, Cecilia Magnusson, 2013 Apr 19, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23604083/
(38)Antidepressant use during pregnancy and childhood autism spectrum disorders 
Lisa A Croen, Judith K Grether, Cathleen K Yoshida, Roxana Odouli, Victoria Hendrick, 2011 Nov, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21727247/
(39)Long-term outcome following selective serotonin reuptake inhibitor induced neonatal abstinence syndrome 
G Klinger, D Frankenthal, P Merlob, G Diamond, L Sirota, R Levinson-Castiel, N Linder, B Stahl, D Inbar, 2011 Sep, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21311497/
(40)Effects of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine during pregnancy in term and preterm neonates 
Ema Ferreira, Ana Maria Carceller, Claire Agogué, Brigitte Zoé Martin, Martin St-André, Diane Francoeur, Anick Bérard, 2007 Jan, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17200271/
(41)Neonatal abstinence syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in term infants
Rachel Levinson-Castiel, Paul Merlob, Nehama Linder, Lea Sirota, Gil Klinger, 2006 Feb, ET:25.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16461873/
(42)Neonatal withdrawal syndrome following in utero exposure to antidepressants: a disproportionality analysis of VigiBase, the WHO spontaneous reporting database
C Gastaldon, E Arzenton, E Raschi, O Spigset, D Papola, G Ostuzzi, U Moretti, G Trifirò, C Barbui, G Schoretsanitis, 2022 Sep, ET:24.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10482711/
(43)Neonatal Withdrawal Syndrome following Late in utero Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies
Jianjun Wang, Fiammetta Cosci, 2021 may, ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971648/
(44)Selective serotonin reuptake inhibitor induced neonatal abstinence syndrome 
Gil Klinger, Paul Merlob, 2008, ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18982836/
(45)The Roles of Maternal Depression, Serotonin Reuptake Inhibitor Treatment, and Concomitant Benzodiazepine Use on Infant Neurobehavioral Functioning Over the First Postnatal Month
 Amy L Salisbury, Kevin E O’Grady, Cynthia L Battle, Katherine L Wisner, George M Anderson, Laura R Stroud, Cynthia L Miller-Loncar, Marion E Young, Barry M Lester, 2017 Feb 1, ET:24.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4742381/
(46)Comparative effectiveness of treating prenatal depression with counseling versus antidepressants in relation to preterm delivery 
De-Kun Li, Jeannette R Ferber, Roxana Odouli, Charles Quesenberry, Lyndsay Avalos, 2025 May, ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39218285/
(47)Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Pregnancy: An Updated Review on Risks to Mother, Fetus, and Child
Lindsay G Lebin, Andrew M Novick, 2022 Nov, ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36181572/
(48)Associations Between Brain Structure and Connectivity in Infants and Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors During Pregnancy
Claudia Lugo-Candelas, Jiook Cha, Susie Hong, Vanessa Bastidas, Myrna Weissman, William P Fifer, Michael Myers, Ardesheer Talati, Ravi Bansal, Bradley S Peterson, Catherine Monk, Jay A Gingrich, Jonathan Posner, 2018 Jun (jamapediatrics 2017), ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29630692/
(49)Newborn Brain Function Is Affected by Fetal Exposure to Maternal Serotonin Reuptake Inhibitors
Mari Videman, Anton Tokariev, Heini Saikkonen, Susanna Stjerna, Hannu Heiskala, Outi Mantere, Sampsa Vanhatalo, 2017 Jun, ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27269962/
(50)Fetal serotonin signaling: setting pathways for early childhood development and behavior
Tim F Oberlander, 2012 Aug, ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22794534/
(51)Early-Life Blockade of the 5-HT Transporter Alters Emotional Behavior in Adult Mice
Mark S. Ansorge , Mingming Zhou , Alena Lira , René Hen ve Jay A. Gingrich, 29 Oct 2004, ET:24.02.2026
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1101678
(52)Developmental effects of SSRIs: lessons learned from animal studies 
Xenia Borue  1 , John Chen, Barry G Condron, 2007 Oct , ET:24.02.2026
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17706396/
(53)Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Affect Neurobehavioral Development in the Human Fetus
Eduard JH Mulder, Frederique FT Ververs, Roel de Heus and Gerard HA Visser, (2011), ET:24.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3158314/pdf/npp201167a.pdf
(54)Prenatal antidepressant exposure is associated with risk for attention deficit-hyperactivity disorder but not autism spectrum disorder in a large health system
Caitlin C Clements, Victor M Castro, Sarah R Blumenthal, Hannah R Rosenfield, Shawn N Murphy, Maurizio Fava, Jane L Erb, Susanne E Churchill, Anjali J Kaimal, Alysa E Doyle, Elise B Robinson, Jordan W Smoller, Isaac S Kohane, Roy H Perlis, 2014 Aug 26, ET:27.02.2026
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4427538/
(55)Neonatal withdrawal syndrome following in utero exposure to antidepressants: a disproportionality analysis of VigiBase, the WHO spontaneous reporting database
C.Gastaldon, E.Arzenton, E.Raschi, O.Spigset, D.Papola, G.Ostuzzi, U.Moretti, G.Trifirò, C.Barbui and G.Schoretsanitis, 21 September 2022, ET:27. 02. 2026
https://www.cambridge.org/core/journals/psychological-medicine/article/neonatal-withdrawal-syndrome-following-in-utero-exposure-to-antidepressants-a-disproportionality-analysis-of-vigibase-the-who-spontaneous-reporting-database/E74C7509C2CF1A2F836C19ED33045D03
(56)Gestational Exposure to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Offspring Psychiatric Disorders: A National Register-Based Study
Heli Malm, Alan S. Brown, Mika Gissler, Miia Artama, Jay A. Gingrich, Andre Sourander, Show more, May 2016, ET:27.02.2026
https://www.jaacap.org/article/S0890-8567(16)30007-7/abstract
(57)Association Between Serotonergic Antidepressant Use During Pregnancy and Autism Spectrum Disorder in Children
Hilary K. Brown, Joel G. Ray, Andrew S. Wilton, et al, April 18 2017, ET:27.02.2026
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2618620
(58)Antidepressants in Pregnancy: Risks to the Fetus and Long-term Health of the Child
MIA, October 2, 2016, ET:26.02.2026
https://www.madinamerica.com/2016/10/antidepressants-in-pregnancy-risks-to-the-fetus-and-long-term-health-of-the-child/
(a)https://www.madinamerica.com/2025/08/not-even-the-unborn-are-safe-from-psychiatric-harm/
(59)Researchers Find Paroxetine Harms Developing Brain
Peter Simons, March 31, 2020, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2020/03/researchers-find-paroxetine-harms-brain-development-2/
(60)Despite Risks, Antidepressant Use among Reproductive Age Women Increases
MIA, February 18, 2016, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2016/02/despite-risks-antidepressant-use-among-reproductive-age-women-increases/
(61)Antidepressant use During Pregnancy may Increase Risk of Birth Defects
Marta Pagán-Ortiz, January 24, 2017, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2017/01/antidepressant-use-pregnancy-may-increase-risk-birth-defects/
(62)Risk of Fetal Death 2X Higher in Antipsychotic-Exposed Pregnancies
Kermit Cole, July 20, 2015, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2015/07/risk-of-fetal-death-2x-higher-in-antipsychotic-exposed-pregnancies/
(63)Antipsychotics During Pregnancy Raise Diabetes Risk
Kermit Cole, July 12, 2012, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2012/07/antipsychotics-during-pregnancy-raise-diabetes-risk/
(64)Antidepressants, Not Depression, Raise Risk of Preeclampsia in Pregnancy
Kermit Cole, March 29, 2012, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2012/03/antidepressants-not-depression-raise-risk-of-preeclampsia-in-pregnancy/
(65)Infants Exposed to Psychotropic Drugs During Pregnancy At Risk
Justin Karter, September 22, 2015, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2015/09/infants-exposed-to-psychotropic-drugs-during-pregnancy-at-risk/
(66)SSRIs and Benzodiazepines Associated with Problems in Infants
Justin Karter, November 13, 2015, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2015/11/ssris-and-benzodiazepines-associated-with-neurologic-problems-in-infants/
(67)Antidepressants During Pregnancy Increase Risk of Psychiatric Diagnosis in Children
Peter Simons, December 19, 2017, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2017/12/antidepressant-use-pregnancy-increases-risk-psychiatric-diagnosis-children/
(68)Antidepressant Exposure In Utero May Negatively Impact Motor Skills in 2-Year-Old Children
Richard Sears, December 26, 2023, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2023/12/antidepressant-exposure-in-utero-may-impact-motor-skills-in-2-year-old-children/
(69)Antidepressants Plus Immune Response Terminate Pregnancies in Mice
Peter Simons, December 26, 2022, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2022/12/antidepressants-plus-immune-response-terminate-pregnancies-mice/
(70)Animal Study Shows Impact of Prozac in Pregnancy on the Child
Peter Simons, October 30, 2023, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2023/10/animal-study-shows-impact-of-prozac-in-pregnancy-on-the-child/
(71)Study Links Prenatal Antipsychotic Exposure to Developmental Delays and ADHD
Richard Sears, April 2, 2024, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2024/04/study-links-prenatal-antipsychotic-exposure-to-developmental-delays-and-adhd/
(72)SSRI Exposure in Pregnancy Connected to Delayed Neonatal Adaptation
Richard Sears, December 20, 2023, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2023/12/ssri-exposure-in-pregnancy-connected-to-delayed-neonatal-adaptation/
(73)Study Finds No Increased Risks for Pregnant Women Who Discontinue SSRIs/SNRIs
Richard Sears, October 15, 2024, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2024/10/study-finds-no-increased-risks-for-pregnant-women-who-discontinue-ssris-snris/
(74)Taking Prozac During Pregnancy Can Affect Fetal Brain Development: Study
MIA, February 22, 2024, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2024/02/taking-prozac-during-pregnancy-can-affect-fetal-brain-development-study/
(75)Antiseizure Drug Exposure in Pregnancy Linked to Large Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability
Peter Simons, June 3, 2024, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2024/06/antiseizure-drug-exposure-in-pregnancy-linked-to-large-risk-of-autism-adhd-and-intellectual-disability/
(76)Exposure to Antidepressants in the Womb Makes for Sad, Scared Adolescents
Peter Simons, May 28, 2025, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2025/05/exposure-to-antidepressants-in-the-womb-makes-for-sad-scared-adolescents/
(77)Antidepressants During Pregnancy Linked to Risk of Fetal Death
Peter Simons, July 15, 2024, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2024/07/antidepressants-during-pregnancy-linked-to-risk-of-fetal-death/
(78)Antidepressant Use in Pregnancy Harms Child Development, Untreated Maternal Depression Shows Benefit
Peter Simons, March 11, 2024, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2024/03/antidepressant-use-in-pregnancy-harms-child-development-untreated-maternal-depression-shows-benefit/
(79)Health Risks to Babies When Antidepressants Used During Pregnancy
Peter Simons, October 3, 2022, ET:28.02.2026
https://www.madinamerica.com/2022/10/health-risks-babies-antidepressants/
(80)SSRI Antidepressants Increase Surgery Risks
Justin Karter, October 14, 2015, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2015/10/ssri-antidepressants-increase-surgery-risks/
(81)CDC Reports Increased Psychostimulant Prescriptions in Women of Reproductive Age
Peter Simons, February 6, 2018, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2018/02/cdc-reports-increased-psychostimulant-prescription-women-reproductive-age/
(82)“Tylenol in Pregnancy Tied to Behavior Problems in Children”
MIA, August 22, 2016, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2016/08/tylenol-in-pregnancy-tied-to-behavior-problems-in-children/
(83)Third Study Links Pesticide Exposure During Pregnancy to Autism
Rob Wipond, October 14, 2014, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2014/10/third-study-links-pesticide-exposure-pregnancy-autism/
(84)Antipsychotics Safe During Pregnancy, After Corrective Algorithm
Rob Wipond, May 21, 2015, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2015/05/antipsychotics-safe-during-pregnancy-after-corrective-algorithm/
(85)Acetaminophen Use in Pregnancy Linked to ADHD and Autism
Peter Simons, March 9, 2020, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2020/03/acetaminophen-use-pregnancy-linked-adhd-autism/
(86)Depression in Pregnancy May Alter Babies’ Brains
MIA, September 5, 2018, ET:01.03.2026
https://www.madinamerica.com/2018/09/depression-pregnancy-may-alter-babies-brains/

*** *** ***

UYARI :  Lütfen unutmayın: Hiç kimse doktor kontrolü olmadan psikiyatrik ilaçlardan kurtulmaya çalışmamalıdır. Buradaki bilgilere dayanarak psikiyatrik ilaçlarınızı birdenbire kesmeyiniz, bırakmayınız.. İntihar, cinayet, şiddet vb gibi çok sayıda tehlikeli olan ve olmayan "ilaç yoksunluk belirtilerine (psikiyatrik semptomlarına)" bir/birden fazlasına sahip olabilirsiniz. O yüzden mutlaka doktorunuza danışınız ve ilaç yoksunluk semptomları ile ilgili bilgileri doktorunuzdan öğreniniz. Aşağıdaki "Uyarıları" da okuyunuz.

Ayrıca, bu içeriklerin (veriler, bilgiler, fikir ve düşünceler vs) hemen hepsi, bilgi vermek amaçlıdır. Tıbbi tavsiye /sağlık yönlendirmesi şeklinde verilmemiştir. Buradaki veriler, içerikler, fikir ve düşünceler, size teşhis, tanı koymaz, tedavi seçeneği sunmaz, sizi tedavi etmez. Eğer kendinizi rahatsız hissediyor ve/veya hasta iseniz, kendi doktorunuza /yakınınızdaki sağlık birimine başvurunuz.  

Ayrıca kendi başınıza bitkisel ilaçlar /tedaviler hazırlayıp-kullanmayınız. Bu işi, işin uzmanları olan uzaman fitoterapistler ile birlikte yapınız.. Fitoterapi (bitkilerle tedavi) anlamına gelir, fitoterapist ise, bu işin eğitimini görmüş fitoterapi hekimleridir.. Fitoterapistler, sizin vücudunuz, bünyeniz, hastalığınız vb gibi kriterleri değerlendirdikten sonra, size uygun bitkisel tedavi seçeneklerini sunacaktır.. Ayrıca BURADAKİ genel uyarıları da mutlaka okuyunuz. Her şey gönlünüzce olsun ve nice mutlu yıllar, sağlıklar dileriz.. Teşekkürler..😊

NOT : Yabancı sitelerden alınan haber, makale gibi yabancı dillerin Türkçe çevirilerinde hatalar olabilir. Gerçek çevirileri öğrenmek için kaynaklarına gidip okuyabilirsiniz..

✔Researchs and Reviews Author by Ertuğrul Yıldırım 🙂💓
Yazar History:
Labels: , , , , , ,

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder

YORUM UYARISI : Yorumlara link ve telefon numarası bırakmak,küfür,hakaret vb gibi suç unsuru olabilecek ve herhangi bir sorunda yasal soruşturma sözkonusu olabilecek bir isim vermek vb gibi yazılar yazmak yasaktır.Özellikle de bunları Unknow olarak yayınlayan yorumlar dikkate alınmayacaktır.Tespit edilirse yayınlanmaz yada silinir..

Kaydol: Kayıt Yorumları (Atom)